Iclusig

1 tabl. powl. zawiera 15 mg lub 45 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Preparat zawiera laktozę.

Nazwa Zawartość opakowania Substancja czynna Cena 100% Ost. modyfikacja
Iclusig 30 szt., tabl. powl.

Ponatinib

2019-04-05

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych. Ponatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węglowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL. Ponatynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz mutacji T315I ABL z wartością IC50 wynosząca, odpowiednio, 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych ponatynib był w stanie pokonać oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. W nieklinicznych testach mutagenezy stwierdzono, że stężenie ponatynibu wynoszące 40 nM jest wystarczające do zmniejszenia żywotności komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o >50% i zahamowania występowania klonów mutacji. W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Ponatynib powodował kurczenie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I. Po dawkach 30 mg lub większych minimalne stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ≥50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR. Po podaniu doustnym Cmax ponatynibu występuje po ok. 4 h. Lek wiąże się w wysokim stopniu (>99%) z białkami osocza w warunkach in vitro. Stosunek zawartości ponatynibu we krwi/osoczu wynosi 0,96. Ponatynib nie jest substratem lub jest słabym substratem zarówno P-gp, jak i białka oporności raka sutka (BCRP); nie jest substratem ludzkich polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) ani transporterów anionów organicznych OCT-1. Ponatynib jest metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i (lub) amidazy oraz jest metabolizowany przez CYP3A4 do N-demetylo metabolitu, który jest 4 razy mniej aktywny od ponatynibu. Kwas karboksylowy i N-demetylo metabolit stanowią, odpowiednio, 58% i 2% stężenia ponatynibu w krwioobiegu. Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu leku w dawce 45 mg, końcowy T0,5 eliminacji ponatynibu wynosi 22 h, a warunki stanu równowagi są zwykle osiągane w ciągu 1 tyg. nieprzerwanego podawania. Lek jest eliminowany głównie ze stolcem (ok. 87%); w moczu (ok. 5%); niezmieniony ponatynib stanowi 24% i <1% podanej dawki w, odpowiednio, stolcu i moczu; pozostałą część dawki stanowią metabolity.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Podczas leczenia można stosować wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetycznych czynników wzrostu, jeśli będzie to wskazane klinicznie. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Zalecana dawka początkowa wynosi 45 mg ponatynibu raz na dobę. Dostępne są tabletki powlekane 45 mg umożliwiające podawanie standardowej dawki 45 mg. Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia u pacjenta oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia odpowiedzi na leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 miesięcy (90 dni). Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną, biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi cytogenetycznej oraz poziomu transkryptów BCR-ABL. W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi. Postępowanie w razie działań toksycznych. W leczeniu hematologicznej i niehematologicznej toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania leku. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie. U pacjentów, u których działania niepożądane ustąpiły lub zmniejszyło się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania ponatynibu i stopniowe zwiększenie dawki do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem danego działania niepożądanego, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji. W przypadku neutropenii (ANC 9/l) i małopłytkowości (liczba płytek 9/l), które nie są związane z białaczką: pierwsze wystąpienie - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić podawanie tej samej dawki po powrocie do ANC ≥1,5 x 109/l i liczby płytek ≥75 x 109/l; ponowne wystąpienie po dawce 45 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić podawanie dawki 30 mg po powrocie do ANC ≥1,5 x 109/l i liczby płytek ≥75 x 109/l; ponowne wystąpienie po dawce 30 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić podawanie dawki 15 mg po powrocie do ANC ≥1,5 x 109/l i liczby płytek ≥75 x 109/l. Postępowanie w przypadku niedrożności tętnic i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W razie podejrzewania wystąpienia u pacjenta zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie ponatynibem. Decyzja o wznowieniu leczenia po ustąpieniu zdarzenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. Jeżeli nadciśnienia nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie ponatynibem. Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy/amylazy. Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy/amylazy: należy kontynuować leczenie ponatynibem w tej samej dawce. Tylko bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy/amylazy stopnia 3. lub 4. (>2,0 x IGGN - górna granica normy przyjęta w danej instytucji): wystąpienie po dawce 45 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (wystąpienie po dawce 30 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (wystąpienie po dawce 15 mg - należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem. Zapalenie trzustki stopnia 3.: wystąpienie po dawce 45 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 2.; wystąpienie po dawce 30 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 2.; wystąpienie po dawce 15 mg - należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem. Zapalenie trzustki stopnia 4.: należy przerwać leczenie ponatynibem. Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności. Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej >3 x GGN, długotrwałe utrzymywanie się stopnia 2. (powyżej 7. dni), stopień 3 lub wyższy: występowanie po dawce 45 mg - należy przerwać podawanie ponatynibu i monitorować czynność wątroby, należy wznowić podawanie ponatynibu w dawce 30 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 (występowanie po dawce 30 mg - należy przerwać podawanie ponatynibu i wznowić w dawce 15 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 lub do wartości sprzed leczenia; występowanie po dawce 15 mg - należy przerwać leczenie ponatynibem. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥3 x GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe było prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową; zaleca się ostrożność przy podawaniu leku w tej grupie pacjentów. Wydalanie przez nerki nie jest ważnym szlakiem eliminacji ponatynibu. Nie przeprowadzono badań leku u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjenci z szacowanym CCr ≥50 ml/min powinni być w stanie bezpiecznie przyjmować ponatynib bez dostosowywania dawki. Należy zachować ostrożność przy podawaniu leku pacjentom z szacowanym CCr Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości. Pacjenci nie powinni kruszyć ani rozpuszczać tabletek. Lek może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Wskazania

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z: fazą przewlekłą, fazą akceleracji lub fazą przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I; ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I. Patrz ocena stanu układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia w punkcie "Dawkowanie" oraz sytuacje, w których można rozważyć alternatywne leczenie w punkcie "Środki ostrożności".

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Środki ostrożności

Stosowanie ponatynibu wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (stopień 3 lub 4 wg kryteriów NCI CTCAE). U większości pacjentów z małopłytkowością, neutropenią lub niedokrwistością stopnia 3. lub 4. stwierdzono wystąpienie tych zdarzeń w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. Częstość występowania tych zdarzeń jest większa u pacjentów z fazą akceleracji CML (AP-CML) lub fazą przełomu blastycznego CML (BP-CML)/Ph+ ALL niż z fazą przewlekłą CML (CP-CML). Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies., a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była generalnie odwracalna i zwykle ustępowała po okresowym odstawieniu ponatynibu lub zmniejszeniu jego dawki. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały przypadki niedrożności tętniczej, w tym przypadki zawału mięśnia sercowego zakończone zgonem, udaru, niedrożności tętnic siatkówki wiążące się niekiedy z trwałym uszkodzeniem wzroku lub jego utratą, stenozy dużych naczyń tętniczych w mózgu, ciężkiej choroby tętnic obwodowych, zwężenia tętnicy nerkowej (z towarzyszącym nasilającym się, niestabilnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) i konieczność pilnych zabiegów rewaskularyzacyjnych. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane związane z niedrożnością tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Nie należy stosować ponatynibu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, zabiegiem rewaskularyzacji lub udarem w wywiadzie, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym zagrożeniem. U pacjentów takich należy także rozważyć alternatywne możliwości leczenia przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów niedrożności naczyń tętniczych, zaś w przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). W razie wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych przerwać natychmiast leczenie ponatynibem. Decyzja o wznowieniu leczenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W razie wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie ponatynibem. Przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów leczonych ponatynibem stwierdzono występowanie niedrożności naczyń żylnych siatkówki, która w niektórych przypadkach wiązała się z nieodwracalnym pogorszeniem wzroku lub utratą wzroku. W przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych, w tym ryzyko zwężenia tętnicy nerkowej. Podczas leczenia ponatynibem należy monitorować ciśnienie krwi pacjenta podczas każdej wizyty w przychodni; w razie nadciśnienia należy je leczyć do uzyskania wartości prawidłowych. Jeżeli nadciśnienie nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie ponatynibem. W przypadku wystąpienia istotnego, nasilającego się, niestabilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie ponatynibu i rozważyć przeprowadzenie badań w celu wykluczenia zwężenia tętnicy nerkowej. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały podczas leczenia epizody nadciśnienia (w tym przełom nadciśnieniowy). Pacjenci mogą wymagać pilnej interwencji w razie nadciśnienia z towarzyszącym splątaniem, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały przypadki dysfunkcji lewej komory serca lub poważne i prowadzące do zgonu przypadki niewydolności serca, w tym zdarzenia związane z uprzednią niedrożnością naczyń. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na niewydolność serca i wdrożyć odpowiednie leczenie w zależności od sytuacji klinicznej, w tym z przerwaniem podawania ponatynibu. W przypadku pacjentów, u których wystąpi poważna niewydolność serca należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem. Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki należy oznaczać aktywność lipazy w surowicy co 2 tyg. przez pierwsze 2 mies., a następnie okresowo. Konieczne może być przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeżeli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, przerwać stosownie ponatynibu i ocenić pacjenta pod kątem objawów zapalenia trzustki. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Ze względu na ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności, testy wątrobowe należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je okresowo, w odstępach zgodnych ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały ciężkie krwotoki, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania ciężkiego krwawienia była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL. Najczęściej zgłaszane epizody krwawienia stopnia 3. lub 4. obejmowały krwotok z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy. Większość zdarzeń krwotocznych, choć nie wszystkie, wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3/4. W razie wystąpienia poważnego lub ciężkiego krwotoku należy przerwać leczenie ponatynibem i ocenić stan pacjenta. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia ponatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. W przypadku zdiagnozowania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) należy przerwać leczenie ponatynibem i ponownie rozpocząć leczenie dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść z kontynuacji leczenia przewyższa ryzyko związane z PRES. Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ponatynibu z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A oraz z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A. U pacjentów zagrożonych występowaniem epizodów krwawienia należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych). Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających jednoczesne stosowanie ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych. Możliwość wydłużania odstępu QT przez ponatynib oceniano u 39 pacjentów z białaczką i nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT. Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, w związku z czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową; zaleca się ostrożność w tej grupie pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z szacowanym CCr <50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Niepożądane działanie

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie apetytu, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, ból jamy brzusznej, biegunka, wymioty, zaparcie, nudności, zwiększenie stężenia lipazy, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, wysypka, suchość skóry, świąd, ból kości, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból pleców, kurcze mięśni, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, ból. Często: zapalenie płuc, posocznica, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, pancytopenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, niedoczynność tarczycy, odwodnienie, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, hiperglikemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia, zmniejszenie masy ciała, hiponatremia, zdarzenie naczyniowo-mózgowe, udar niedokrwienny mózgu, neuropatia obwodowa, ospałość, migrena, hiperestezja, hipestezja, parestezja, przemijający napad niedokrwienny, nieostre widzenie, suchość oka, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, ostry zespół wieńcowy, trzepotanie przedsionków, choroba zarostowa tętnic obwodowych, niedokrwienie obwodowe, stenoza tętnic obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, niekiedy z zaczerwieniem skóry, zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, dysfonia, nadciśnienie płucne, zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość ust, krwotok żołądkowy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, GGT, swędząca wysypka, złuszczająca wysypka, rumień, łysienie, łuszczenie się skóry, nocne poty, nadmierna potliwość, podbiegnięcia, wybroczyny, ból skóry, złuszczające zapalenie skóry, hiperkeratoza, hiperpigmentacja skóry, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból klatki piersiowej, zaburzenia wzwodu, dreszcze, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, powstanie wyczuwalnego guzka, obrzęk twarzy. Niezbyt często: zespół rozpadu guza, zwężenie tętnic mózgowych, krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zakrzepica żył siatkówki, niedrożność żył siatkówki, niedrożność tętnic siatkówki, zawał mięśnia sercowego, dyskomfort ze strony serca, kardiomiopatia niedokrwienna, skurcz tętnic wieńcowych, dysfunkcja lewej komory serca, słabe krążenie obwodowe, zawał śledziony, zatorowość żylna, zakrzepica żylna, przełom nadciśnieniowy, zwężenie tętnicy nerkowej, hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, żółtaczka. U pacjentów leczonych ponatynibem wystąpiły przypadki poważnej niedrożności naczyń, w tym zdarzenia sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i dotyczące naczyń obwodowych, jak również przypadki zakrzepicy żylnej. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane w postaci niedrożności tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. W badaniu fazy II (z co najmniej 64-mies. okresem obserwacji) działania niepożądane związane z niedrożnością naczyń tętniczych wystąpiły u 25% pacjentów. U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu. Działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych wystąpiły u, odpowiednio, 13%, 9% i 11% pacjentów. Poważne działania niepożądane związane z niedrożnością naczyń tętniczych wystąpiły u 20% pacjentów. Poważne działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych wystąpiły u, odpowiednio, 10%, 7% i 9% pacjentów leczonych ponatynibem. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń związanych z niedrożnością tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych i naczyń obwodowych wynosiła, odpowiednio, 351, 611 i 605 dni. W badaniu fazy II (z co najmniej 64-mies. okresem obserwacji) wystąpienie działań niepożądanych w postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stwierdzono u 6% pacjentów. Ciężkie działania niepożądane w postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stwierdzono u 5% pacjentów. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych jest większa u pacjentów z Ph+ ALL lub BP-CML niż u pacjentów z AP-CML lub CP-CML. Żadne zdarzenie związane z niedrożnością naczyń żylnych nie zakończyło się zgonem. Mielosupresja była często obserwowana we wszystkich populacjach pacjentów. Częstość występowania małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości stopnia 3. lub 4. była większa u pacjentów z AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL, niż u pacjentów z CP-CML.  Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs), takie jak zespół Stevensa-Johnsona, zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Należy powiadomić pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania podejrzewanych reakcji skórnych, w szczególności w przypadku występowania pęcherzy, łuszczenia się skóry, zmian błony śluzowej lub objawów ogólnoustrojowych.

Ciąża i laktacja

Lek można stosować w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobietom zdolnym do poczęcia leczonym ponatynibem należy odradzić zachodzenie w ciążę, a mężczyznom leczonym ponatynibem należy odradzić płodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji. Podczas leczenia ponatynibem należy przerwać karmienie piersią. U szczurów leczenie ponatynibem wywierało wpływ na płodność samic, a płodność samców pozostawała niezmieniona.

Uwagi

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Stosowanie leku wiąże się z takimi działaniami niepożądanymi, jak ospałość, zawroty głowy i nieostre widzenie - należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W związku z tym zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze maszyn.

Interakcje

Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 15 mg ponatynibu w obecności ketokonazolu (400 mg na dobę), silnego inhibitora CYP3A, spowodowało pewne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib, gdzie wartości AUC i Cmax ponatynibu były większe o, odpowiednio, 78% i 47% w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie początkowej dawki ponatynibu do 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A, takich jak: klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol oraz sok grejpfrutowy. Jednoczesne podanie 19 zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 45 mg ponatynibu w trakcie leczenia ryfampicyną (600 mg na dobę), silnym induktorem CYP3A, zmniejszyło AUC0-∞ i Cmax dla ponatynibu odpowiednio o 62% i 42%, w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, takich jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna oraz ziele dziurawca z ponatynibem i poszukiwać preparatów alternatywnych dla induktorów CYP3A4, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają możliwe ryzyko zmniejszonej ekspozycji na ponatynib. Ponatynib w warunkach in vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. W związku z tym ponatynib może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu, rozuwastatyny, sulfasalazyny), nasilając w ten sposób ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w razie podawania ponatynibu z tymi lekami.

Preparat zawiera substancję: Ponatinib

Lek refundowany: NIE
Informacje o lekach dostarcza:

"Właściciel portalu Poradnikzdrowie.pl nie jest właścicielem Bazy Leków. Dostawca bazy leków oświadcza i informuje, że dokłada wszelkich starań, aby wszystkie opisy leków były zgodne z obowiązującym stanem wiedzy, a także oświadcza jednocześnie, że podstawowe znaczenie prawne ma zawsze ulotka dołączona do konkretnego leku, zatwierdzona przez Ministerstwo Zdrowia."