Burza cytokinowa

2020-05-08 7:09

Burza cytokinowa oznacza gwałtowną reakcję zapalną, która wymyka się spod kontroli naszego organizmu. Normalnie reakcja zapalna np. na zakażenie wirusowe ulega samoograniczeniu, jednak u niektórych osób aktywacja układu odpornościowego jest na tyle silna, że może spowodować uszkodzenia wielu narządów, a w następstwie nawet śmierć. Ostatnie badania udowodniły, że to właśnie burza cytokinowa jest jedną z istotnych przyczyn śmierci u osób chorujących na COVID-19.

Spis treści

Burza cytokinowa – co to jest?
Burza cytokinowa – mechanizm powstawania
Burza cytokinowa – przyczyny
Burza cytokinowa – konsekwencje
Burza cytokinowa – objawy
Burza cytokinowa – leczenie
Burza cytokinowa – COVID-19 i inne pandemie

Burza cytokinowa – co to jest?

Burza cytokinowa, inaczej hipercytokinemia lub kaskada cytokin, jest nadmierną i niekontrolowaną reakcją układu odpornościowego, który uwalniania ogromne ilości substancji prozapalnych. Nieleczona burza cytokinowa może prowadzić do poważnych powikłań takich jak sepsa, wstrząs, uszkodzenia tkanek i niewydolność wielu narządów, a w następstwie śmierć.

Burza cytokinowa nie jest klasyfikowana jako jednostka chorobowa, ale jako zespół reakcji odpornościowych, który może pojawić się w przebiegu różnych stanów klinicznych np. chorób zakaźnych.

Termin „burza cytokinowa” został po raz pierwszy użyty w 1993 roku aby opisać skutki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, który może pojawić się w organizmie biorcy po przeszczepieniu narządów. W 2003 roku wykazano również, że burza cytokinowa może być związana z reakcją organizmu na zakażenia wirusami, bakteriami lub grzybami.

Termin „burza cytokinowa” wydaje się po raz pierwszy użyty w kontekście zakażenia wirusem ptasiej grypy H5N1 w 2005 roku. Wtedy zaczął on być stosowany coraz powszechniej w literaturze naukowej.

Burza cytokinowa – mechanizm powstawania

Do zainicjowania burzy cytokinowej może dojść np. w trakcie zakażenia wirusem grypy. Po zakażeniu wirus wnika do komórek nabłonkowych górnych i dolnych dróg oddechowych poprzez proces endocytozy. Następnie wirusowy materiał genetyczny zostaje rozpoznany przez tzw. wzorce molekularne związane z patogenem (w skrócie PAMP), które z kolei mogą inicjować odpowiedź układu odpornościowego, w tym burzę cytokinową.

W trakcie burzy cytokinowej dochodzi do gwałtownej aktywacji komórek układu odpornościowego. Szybkich podziałów limfocytów T i limfocytów B, monocytów, makrofagów, komórek dendrytycznych i komórek NK oraz nadprodukcji przez nie ponad 150 różnych cytokin.

Cechą burzy cytokinowej jest utrata możliwości przez układ odpornościowy negatywnego sprzężenia zwrotnego, które fizjologicznie zahamowuje nadmierną produkcję cytokin prozapalnych. Uwalnianie cytokin indukuje uwalnianie kolejnych cytokin, co z inicjuje reakcję łańcuchowa nie do zatrzymania. Dochodzi do rodzaju samonapędzającego się błędnego koła.

Cytokiny to zróżnicowana grupa niewielkich molekuł, które są głównie wydzielane przez komórki układu odpornościowego w celu wzajemnej komunikacji. Wśród najważniejszych funkcji jakie pełnią cytokiny to kontrola podziałów i różnicowania komórek odpornościowych oraz regulacja reakcji zapalnej.

Do cytokin należą takie białka jak:

Interferony (IFN), które odgrywają główną rolę we wrodzonej odporności na wirusy i inne drobnoustrojowe
Interleukiny (IL), które regulują przede wszystkim różnicowanie i aktywację komórek odpornościowych. Mogą pełnić funkcje prozapalne (aktywujące odpowiedź zapalna) lub przeciwzapalne (hamujące odpowiedź zapalną)
Chemokiny działają jako substancje „przyciągające” komórki układu odpornościowego przez co kontrolują ich przemieszczanie do miejsc reakcji zapalnej
Czynniki stymulujące tworzenie kolonii (CSF) kontrolują hematopoezę, czyli proces wytwarzanie dojrzałych komórek układu odpornościowego z macierzystych komórek krwi
Czynnik martwicy nowotworów (TNF) jest prawdopodobnie najlepiej przebadaną cytokiną prozapalną, która odgrywa centralną rolę w burzy cytokinowej

Burza cytokinowa – przyczyny

Czynniki prowadzące do powstania burzy cytokinowej są związane z szeroką gamą chorób zakaźnych i niezakaźnych. Do czynników zakaźnych należą:

paciorkowce z grupy A
wirus cytomegalii
wirus Epstein-Barr
wirus Ebola
wirus grypy
wirus ospy
koronawirusy np. SARS-CoV, MERS-CoV

Do czynników niezakaźnych należą:

choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
stwardnienie rozsiane
młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów
zapalenie trzustki
nowotwory np. chłoniaki
terapie biologiczne np. rytuksymab
zespół hemofagocytarny
zespół aktywacji makrofagów

Jedną z największych zagadek związanych z burzą cytokinową jest to, dlaczego niektóre osoby wydają się być szczególnie podatne, a inne oporne na rozwiniecie się burzy cytokinowej. Prawdopodobnie jest to związane z genetyczną zmiennością odpowiedzi odpornościowej w populacji człowieka.

Burza cytokinowa – konsekwencje

Burza cytokinowa jest ważną przyczyną śmiertelności u pacjentów zakażonych wirusami, takimi jak Ebola, Marburg, koronawirusy, czy grypa pandemiczna. Częstą konsekwencją burzy cytokinowej w przypadku wirusów atakujących płuca np. SARS-CoV i wirusem grypy jest ostre uszkodzenie płuc (ALI, ang. acute lung injury).

ALI charakteryzuje się ostrą odpowiedzią zapalną tkanki płucnej, po której następuje przewlekła faza odkładania kolagenu w płucach i ich włóknienie. ALI może z czasem przekształcić się w jego cięższą postać, czyli zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome).

Miejscowe zapalenie płuc może rozlać się poprzez układ krążenia na cały organizm, siejąc zniszczenie w postaci uszkodzenia innych narządów. Ostatecznie można zaobserwować ciężki zespół kliniczny pod postacią sepsy.

Osoby z ciężką sepsą spowodowaną zakażeniami wykazują charakterystyczne profile cytokin we krwi, które zmieniają się w czasie. Cytokiny ostrej odpowiedzi to TNF, interleukina-1 i 8, które pojawiają się we wczesnych minutach lub godzinach od zakażeniu, po czym następuje wyraźny wzrost poziomu interleukiny-6. Przeciwzapalna interleukina-10 pojawia się nieco później, gdy organizm próbuje kontrolować ostrą ogólnoustrojową odpowiedź zapalną.

Oprócz zakażeń płuc burza cytokinowa jest konsekwencją ciężkich zakażeń przewodu pokarmowego, dróg moczowych, ośrodkowego układu nerwowego, skóry oraz przestrzeni stawowych.

Burza cytokinowa – objawy

Natomiast w badaniach laboratoryjnych stwierdza się wysoki poziom:

związków azotu we krwi
D-dimerów
aminotransferaz
ferrytyny
białka CRP
interleukiny-6
dehydrogenazy mleczanowej
przedłużony czas protrombinowy
zmniejszoną liczbę płytek krwi

Burza cytokinowa – leczenie

Obecnie nie ma jednej terapii burzy cytokinowej i leków przeznaczonych specjalnie do jej leczenia. Główne podejście w leczeniu tego zespołu to wywołanie immunosupresji, czyli zmniejszeniu reaktywności układu odpornościowego. W tym celu stosowane są takie leki jak:

kortykosteroidy
inhibitory cytokin np. tocilizumab

Burza cytokinowa – COVID-19 i inne pandemie

Zgromadzone dowody kliniczne sugerują, że podgrupa pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 wywołana zakażeniem wirusem SARS-CoV-2 może wykazywać zespół burzy cytokinowej.

Wieloośrodkowe retrospektywne badania opublikowane przez Ruan i wsp. w których przeanalizowano 150 potwierdzonych przypadków COVID-19 wykazały, że śmiertelność COVID-19 może wynikać z aktywowanej wirusem burzy cytokinowej. U tych chorych zaobserwowano podwyższone poziomy ferrytyny i interleukiny-6 we krwi. Może mieć to ważne implikacje w leczeniu choroby, gdyż aktualnie leczenie COVID-19 ma charakter wspomagający.

Dlatego sugeruje się, że u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 powinno się wykonywać badania przesiewowe w kierunku burzy cytokinowej (np. poprzez oznaczenie poziomu ferrytyny) w celu zidentyfikowania podgrupy pacjentów, u których leczenie immunosupresyjne byłoby skuteczne. W Klinice Chorób Zakaźnych Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego nr 1 w Lublinie testuje się właśnie to nowe podejście terapeutyczne.

Burza cytokinowa może tłumaczyć śmiertelność wśród osób młodych na COVID-19, gdyż analogiczną sytuację zaobserwowano w 1918 roku podczas pandemii grypy hiszpanki. Wtedy ponad połowa zgonów miała miejsce u osób ogólnie zdrowych między 18. a 40. rokiem życia i była spowodowana właśnie burzą cytokinową, która doprowadziła do zespołu ostrej niewydolności oddechowej.

Z drugiej strony zjawisko burzy cytokinowej wyjaśnia, dlaczego dzieci łagodnieje przechodzą zakażenie wirusem SARS-CoV-2. Ich układ odpornościowy jest po prostu słabiej rozwinięty i nie reaguje tak gwałtownie na obecność wirusa.

Czytaj też:

Porady eksperta

Jak znaleźć pasję, która stanie się nowym zawodem? [Porada eksperta]

Skoki cukru a stres, zmęczenie i wysiłek fizyczny [Porada eksperta]

O autorze

dr n. med. Karolina Karabin, biolog molekularny, diagnosta laboratoryjny, Cambridge Diagnostics Polska

Z wykształcenia biolog ze specjalizacją mikrobiologia i diagnosta laboratoryjny z ponad 10-letnim stażem w pracy laboratoryjnej. Absolwentka Studium Medycyny Molekularnej oraz członek Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka.Kierownik grantów naukowych realizowanych w Pracowni Diagnostyki Molekularnej przy Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM. Tytuł doktora nauk medycznych w zakresie biologii medycznej obroniła na I Wydziale Lekarskim WUM. Autorka wielu prac naukowych i popularnonaukowych z zakresu diagnostyki laboratoryjnej, biologii molekularnej i żywienia. Na co dzień jako specjalista w zakresie diagnostyki laboratoryjnej prowadzi dział merytoryczny w Cambridge Diagnostics Polska oraz współpracuje z zespołem dietetyków w Poradni Dietetycznej CD. Ze specjalistami dzieli się praktyczną wiedzą dotyczącą diagnostyki i dietoterapii chorób na konferencjach, szkoleniach oraz na łamach czasopism i portali internetowych. Szczególnie zainteresowana wpływem współczesnego stylu życia na procesy molekularne w organizmie.

Czytaj więcej tekstów tej autorki

dr n. med. Karolina Karabin, biolog molekularny, diagnosta laboratoryjny, konsultant ds. żywienia i stylu życia