Adcetris

1 fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin. Po rekonstytucji 1 ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin. Preparat zawiera sód (13,2 mg w 1 fiolce).

Nazwa Zawartość opakowania Substancja czynna Cena 100% Ost. modyfikacja
Adcetris 1 fiolka, proszek do sporz. konc. roztw. do inf.

Brentuximab vedotin

2019-04-05

Działanie

Lek przeciwnowotworowy. Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciała i leku (ADC), który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna leku wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna aurystatyna E jednometylowana - MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Maksymalne stężenia brentuksymabu vedotin ADC zwykle obserwowano pod koniec wlewu. Ekspozycja była w przybliżeniu proporcjonalna do dawek. Minimalną lub brak kumulacji ADC obserwowano po wielokrotnym podaniu dawek po zakończeniu schematu podawania co 3 tyg. MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin. Mediana Tmax MMAE po pojedynczym podaniu ADC w dawce 1,8 mg/kg wynosi 2,09 dnia. Obserwowana ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym brentuksymabu vedotin do ok. 50-80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce. W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiązała się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili. In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68-82%. In vitro MMAE jest substratem P-gp i nie jest inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych. Oczekuje się katabolizmu ADC jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami. Dane z badań in vivo u zwierząt i ludzi sugerują, że jedynie mała część MMAE uwalniana z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Wykazano, że co najmniej 1 metabolit MMAE jest czynny in vitro. MMAE jest substratem CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5. ADC jest eliminowany poprzez katabolizm przy T0,5 wynoszącym 4-6 dni. Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC, T0,5 MMAE wynosi 3-4 dni. W przybliżeniu 24% z łącznie podanego MMAE jako części ADC podczas wlewu brentuksymabu vedotin odzyskano zarówno w moczu jak i w kale w okresie 1 tyg. Z odzyskanego MMAE ok. 72% odzyskano w kale, a ok. 28% w moczu.

Dawkowanie

Lek należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min co 3 tyg. Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki. Pacjentów należy objąć obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku). U pacjentów z HL, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczenie preparatem należy rozpocząć po zakończeniu okresu rekonwalescencji po przeszczepie, na podstawie oceny stanu klinicznego. Pacjenci z tej grupy powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia. Modyfikacje dawkowania. Neutropenia. Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek. Neutropenia 1. stopnia (3; 9/l) lub 2. stopnia (3; 9/l) - kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia. Neutropenia 3. stopnia (3; 9/l) lub 4. stopnia (3; 9/l) - wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤2. stopnia lub do wartości wyjściowej, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce i w takim samym schemacie (pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go). Rozważyć wspomagające stosowanie czynnika wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) w kolejnych cyklach u pacjentów z neutropenią 3. lub 4. stopnia. (Stopniowanie neutropenii wg skali CTCAE; DGN = dolna granica normy). Neuropatia obwodowa. Neuropatia 1. stopnia (parestezje i (lub) zniesienie odruchów, bez zaburzenia czynności) - kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia. Neuropatia 2. stopnia (zaburzenia czynności, ale bez wpływu na codzienne czynności) lub 3. stopnia (upośledzenie wykonywania codziennych czynności) - wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤1. stopnia lub do wartości początkowej, następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce 1,2 mg/kg co 3 tyg. Neuropatia 4. stopnia (neuropatia czuciowa powodująca niepełnosprawność lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadząca do porażenia) - przerwać leczenie. (Stopniowanie neuropatii wg skali CTCAE.) Szczególne grupy pacjentów. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min co 3 tyg. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Brentuksymabu vedotin nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Lek należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi lekami.

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina, HL) CD30+ po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych szpiku (ASCT) lub po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia. Preparat jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. Leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (sALCL).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie bleomycyny i brentuksymabu vedotin powoduje toksyczność płucną.

Środki ostrożności

Ze względu na ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie brentuksymabu vedotin. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadoliny oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. U pacjentów leczonych preparatem obserwowano ostre zapalenie trzustki łącznie z przypadkami zgonów. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku pojawienia się lub nasilenia istniejącego bólu brzucha, który może wskazywać na ostre zapalenie trzustki. Ocena stanu chorego może obejmować badanie fizykalne, oznaczenie laboratoryjne poziomu amylazy i lipazy w surowicy, badanie obrazowe jamy brzusznej, takie jak USG itp. W każdym przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Jeżeli rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy zaprzestać stosowania preparatu. Zgłaszano przypadki działania toksycznego na płuca, w tym zapalenia płuc, śródmiąższowych chorób płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (również zakończone zgonem). W przypadku pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną, a pacjentów objąć właściwym leczeniem. Należy rozważyć przerwanie stosowania preparatu w trakcie przeprowadzania oceny diagnostycznej oraz do uzyskania poprawy objawowej. Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podawanie preparatu należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid. Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin. U pacjentów z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza istnieje ryzyko zespołu rozpadu guza (TLS) - tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą. Leczenie brentuksymabem vedotin może powodować neuropatię obwodową, głównie czuciową. Zgłaszano również przypadki obwodowej neuropatii ruchowej. U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki brentuksymabu vedotin bądź przerwania leczenia. Po leczeniu brentuksymabem vedotin może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥1 tydz.) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki leku. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek (odpowiednie zalecenia w polu "Dawkowanie"). Ze względu na ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej (gorączka z nieznanej przyczyny bez udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili 9/l, gorączka ≥38,5st.C) należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego preparatu oraz dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona podawanie brentuksymabu vedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, nadżerki, owrzodzenia, perforacje i krwawienia. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem pacjenta. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony żołądka i jelit należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i zapewnić właściwe leczenie. U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin występowaly ciężkie przypadki hepatotoksyczności, niektóre zakończone zgonem pacjenta. Istniejące uprzednio zaburzenia czynności wątroby, choroby współwystępujące i jednoczesne przyjmowanie innych leków także mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia brentuksymabem vedotin należy wykonać testy czynności wątroby, a u pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiło toksyczne działanie na wątrobę może być konieczne opóźnienie podania, dostosowanie dawki lub przerwanie podawania brentuksymabu vedotin. Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym BMI z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe. Doświadczenie w zakresie stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że na klirens MMAE może mieć wpływ umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek oraz niskie stężenia albuminy w osoczu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni być objęci ścisłą obserwacją. Wielkość efektu terapeutycznego w podtypach chłoniaka skórnego T-komórkowego CD30+ innych niż ziarniniak grzybiasty (MF) i pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T (pcALCL) nie jest wyraźnie widoczna z powodu braku dowodów o wysokiej jakości. W dwóch jednoramiennych badaniach 2 fazy oceniających brentuksymab vedotin aktywność choroby stwierdzono w takich podtypach, jak zespół Sezary'ego (SS), grudkowatość limfoidalna (LyP) i chłoniak skórny T-komórkowy o mieszanej histologii. Powyższe dane wskazują, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania można ekstrapolować na inne podtypy chłoniaka skórnego T-komórkowego CD30+. Niemniej jednak, preparat należy stosować ostrożnie u innych pacjentów z chłoniakiem skórnym T-komórkowym CD30+, po dokładnym rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści w każdym indywidualnym przypadku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat (w badaniach nieklinicznych obserwowano zanik grasicy). Preparat zawiera maksymalnie 2,1 mmol (47 mg) sodu na dawkę - należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Niepożądane działanie

Bardzo często: zakażenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, zmęczenie, gorączka, reakcje związane z podaniem wlewu (dreszcze, nudności, duszności, świąd, kaszel), zmniejszenie masy ciała. Często: półpasiec, zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, niedokrwistość, trombocytopenia, hiperglikemia, zawroty głowy, zwiększona aktywność AlAT i AspAT, łysienie, ból pleców, dreszcze. Niezbyt często: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie lub nawrót zakażenia wirusem cytomegalii, posocznica, wstrząs septyczny, gorączka neutropeniczna, reakcje anafilaktyczne, zespół rozpadu guza, polineuropatia demielinizacyjna, ostre zapalenie trzustki, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie naskórka. Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Podczas leczenia może wystąpić ciężka i długotrwała (≥1 tydz.) neutropenia, co może zwiększać ryzyko rozwinięcia się u pacjenta ciężkich zakażeń. Mediana czasu trwania neutropenii 3. lub 4. stopnia była ograniczona (1 tydz.); u 2% pacjentów neutropenia 4. stopnia utrzymywała się przez ≥7 dni. U mniej niż połowy pacjentów z neutropenią 3. lub 4. stopnia występowały przemijające zakażenia, związane czasowo z występowaniem neutropenii; większość związanych czasowo zakażeń była 1. lub 2. stopnia. U ok. 35% pacjentów poddanych badaniom pojawiły się przeciwciała przeciwko brentuksymabowi vedotin. Spośród tych pacjentów większość miała wynik dodatni przed podaniem 2 dawki, 7% miało ciągle utrzymujący się wynik dodatni dla przeciwciał przeciwko lekowi (ATA), a u 62% pacjentów z dodatnim wynikiem ATA występowały przeciwciała neutralizujące. U 1% pacjentów wystąpiły działania niepożądane zgodne z reakcjami związanymi z podaniem wlewu, które spowodowały przerwanie leczenia. Obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia brentuksymabu vedotin w surowicy i nie powodowała zmniejszenia skuteczności brentuksymabu vedotin. Chociaż obecność tych przeciwciał niekoniecznie prognozuje wystąpienie reakcji związanych z wlewem, większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z ciągle utrzymującym się dodatnim wynikiem ATA (30%) względem pacjentów z przemijającym wynikiem dodatnim ATA (12%) i bez wyniku dodatniego ATA (7%).

Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotin oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie preparatu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność. W badaniach nieklinicznych leczenie brentuksymabem vedotin powodowało toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne. Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni preparatem zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane jest, aby mężczyźni leczeni preparatem powstrzymali się od reprodukcji podczas leczenia i do 6 mies. po podaniu ostatniej dawki.

Uwagi

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje

Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, zwiększało ekspozycję na MMAE o ok. 73%, a nie zmieniało ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin - jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii. Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osocza na brentuksymab vedotin; jednak zmniejszało ekspozycję na MMAE o ok. 31%. Jednoczesne podawanie midazolamu, będącego substratem CYP3A4, z brentuksymabem vedotin nie zmieniało metabolizmu midazolamu. W związku z tym nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotin zmieniał ekspozycję na leki metabolizowane przez CYP3A4.

Preparat zawiera substancję: Brentuximab vedotin

Lek refundowany: NIE
Informacje o lekach dostarcza:

"Właściciel portalu Poradnikzdrowie.pl nie jest właścicielem Bazy Leków. Dostawca bazy leków oświadcza i informuje, że dokłada wszelkich starań, aby wszystkie opisy leków były zgodne z obowiązującym stanem wiedzy, a także oświadcza jednocześnie, że podstawowe znaczenie prawne ma zawsze ulotka dołączona do konkretnego leku, zatwierdzona przez Ministerstwo Zdrowia."