ASMD czyli deficyt kwaśnej sfingomielinazy - przyczyny, objawy i leczenie

ASMD – inna nazwa to deficyt kwaśnej sfingomielinazy - to jedna z najrzadszych chorób genetycznych. Występuje zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Jej objawy są różnorodne, dlatego jest to choroba trudna do wykrycia, a odyseja diagnostyczna pacjentów często trwa latami. Jak objawia się ASMD i w jaki sposób diagnozuje się oraz leczy tę chorobę?

Czym jest deficyt kwaśnej sfingomielinazy?

Niedobór kwaśnej sfingomielinazy od nazewnictwa angielskiego acid sphingomyelinase deficiency w skrócie nazywany jest też ASMD.

To niezwykle rzadka choroba genetyczna, należąca do grupy lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Charakteryzuje się niedoborem enzymu kwaśnej sfingomielinazy, który w organizmie odpowiada za rozkładanie substancji tłuszczowych, dokładniej sfingomieliny. Niedobór tego enzymu powoduje spichrzanie, czyli kumulację sfingomieliny w lizosomach komórek, co prowadzi do zaburzenia czynności wielu układów i narządów.

ASMD – klasyfikacja. Jakie są rodzaje ASMD?

Z punktu widzenia klinicznego wyróżnia się następujące postacie:

• ASMD typu A - postać niemowlęca, nerwowo-trzewna, dawniej choroba Niemanna i Picka typu A. Charakteryzuje się wystąpieniem ciężkich i szybko postępujących zmian neurodegeneracyjnych wraz z innymi objawami takimi jak znaczne powiększenie wątroby i śledziony, charakterystyczny obrzęk twarzy, nawracające infekcje dróg oddechowych.
• ASMD typu B - postać przewlekła trzewna, dawniej choroba Niemanna i Picka typu B - to najczęściej spotykana postać ASMD. Pierwsze objawy mogą pojawić się w każdym wieku, tj. zarówno u dzieci, młodzieży jak i u dorosłych. Charakteryzuje się powolnym postępem choroby związanym z zajęciem narządów wewnętrznych (śledziona, wątroba, płuca) bez zajęcia ośrodkowego układ nerwowego.
• ASMD typu A/B, postać przewlekła, nerwowo-trzewna, dawniej choroba Niemanna i Picka typu A/B. Charakteryzuje się mniejszym nasileniem a tym samym wolniejszym postępem neurodegeneracji i dłuższym czasem przeżycia w porównaniu z typem A. Objawy związane z zajęciem narządów wewnętrznym są takie same jak w typie B.

ASMD – przyczyny

Niedobór kwaśnej sfingomielinazy to choroba uwarunkowana genetycznie, monogenowa (defekt 1 genu), dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

Przyczyną choroby są mutacje w genie SMPD1 kodującym białko – enzym sfingomielinazę. W wyniku defektu genu obserwujemy niedobór enzymu sfingomielinazy, który powoduje kumulację substratu reakcji katalizowanej przez sfingomielinazę sfingomieliny.

ASMD – objawy

W wyniku niedoboru aktywności sfingomielinazy dochodzi do gromadzenia sfingomieliny w obrębie śledziony, wątroby, płuc oraz neuronów w postaciach z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.

• Powiększenie objętości śledziony i wątroby, czyli hepatosplenomegalię obserwuje się u większości pacjentów
• Zaburzenia funkcji komórki wątrobowej przejawia się w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz
• Uszkodzenie neuronów powodujące objawy neurodegeneracji w typie A i A/B
• Zaburzenia gospodarki lipidowej (dyslipidemia)

Najczęściej początkowym objawem ASMD jest hepatosplenomegalia objawiająca się znacznym powiększeniem wątroby i śledziony. Nagromadzenie sfingomieliny w ścianie oskrzeli oraz płuc może powodować chorobę śródmiąższową płuc.

W przypadku ASMD typu A i A/B spichrzająca się w mózgu sfingomielina prowadzi do objawów neurologicznych takich jak opóźniony rozwój psychoruchowy, hipotonia, ataksja, objawy pozapiramidowe.

ASMD – diagnoza

ASMD jest chorobą trudną do zdiagnozowania z uwagi na różnorodność objawów. W zależności od pacjenta choroba może przebiegać w inny sposób, z zupełnie innym nasileniem i częstotliwością objawów. Chorzy mogą przejść długą drogę, zanim otrzymają odpowiednią diagnozę (odyseja diagnostyczna).

Rekomendowaną metodą diagnostyki ASMD jest analiza aktywności enzymu w leukocytach krwi obwodowej, czy dostępnej od niedawna metodzie suchej kropli krwi (ang. dried blood spot, DBS). 

ASMD – leczenie

Jeszcze do niedawna nie było żadnych zatwierdzonych metod leczenia ASMD. Terapia skupiała się na leczeniu objawów. Miało to minimalizować powikłania chorobowe i poprawiać jakość życia pacjentów.

Dopiero w 2022 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła pierwszą terapię do leczenia ASMD. To olipudaza alfa stosowana jako enzymatyczna terapia zastępcza. Jest to rekombinowana ludzka kwaśna sfingomielinaza, która zmniejsza nagromadzenie sfingomieliny w śledzionie, wątrobie, płucach oraz w szpiku kostnym. 

W ramach terapii uzupełniany jest poziom enzymu u chorego, co pozwala na zredukowanie ilości spichrzanego substratu. Olipudazie alfa przyznano status terapii przełomowej.

W czerwcu tego roku olipudaza alfa (przeznaczona do stosowania jako enzymatyczna terapia zastępcza), znalazła się na liście technologii lekowych o wysokim poziomie innowacyjności, które mogą starać się o finansowanie z Funduszu Medycznego. 

Olipudaza alfa jest wskazana do stosowania u dzieci, młodzieży oraz dorosłych jako enzymatyczna terapia zastępcza w leczeniu objawów ASMD typu A/B lub B, niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym.

Gdzie chorzy na ASMD powinni szukać pomocy?

Podejrzenie rozpoznania zaczyna się od kontaktu z lekarzem. To od jego kompetencji zależy, jak potoczy się dalej diagnostyka. Pacjent z podejrzeniem deficytu kwaśnej sfingomielinazy powinien zostać skierowany do ośrodków referencyjnych zajmujących się rozpoznawaniem i leczeniem chorób rzadkich, w tym przypadku wrodzonych chorób metabolicznych.

Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych Instytutu – ,,Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka’’ w Warszawie jest jedynym ośrodkiem w kraju prowadzącym program skriningu selektywnego w kierunku wrodzonych wad metabolizmu oraz monitorującym programy lekowe m.in. w chorobach lizosomalnych.

Czemu dotąd ASMD było „niewidzialne”?

Szerokie spektrum objawów klinicznych mogących nakładać się na inne zaburzenia, może utrudniać postawienie diagnozy – szczególnie postać przewlekła trzewna (dawniej choroba Niemanna i Picka typu B) może prowadzić do długiej odysei diagnostycznej dla pacjentów.

ASMD typu A to choroba zagrażająca życiu – szczególny odsetek śmiertelności występuje u niemowląt i dzieci – prowadzi do śmierci przed 3 rokiem życia.

ASMD a choroba Gauchera

Inną chorobą, która daje wiele podobnych do ASMD, zwłaszcza postaci przewlekłej trzewnej, symptomów jest choroba Gauchera. To rzadka choroba genetyczna i jednocześnie najczęstsza lizosomalna choroba spichrzeniowa.

Wiąże się z niedoborem, tudzież brakiem aktywności enzymu beta-glukocerebrozydazy, w efekcie którego dochodzi do spichrzania glukozyloceramidu w narządach takich jak m.in. śledziona, wątroba, szpik oraz ośrodkowy układ nerwowy (mózg) – w postaciach neuronopatycznych .

Pacjenci z ASMD mogą znajdować się wśród pacjentów z podejrzeniem choroby Gauchera, dlatego też w przypadku podejrzenia ASMD zaleca się wykonywać jednoczasową analizę enzymatyczną w kierunku zarówno ASMD jak i choroby Gauchera.

Ile osób w Polsce cierpi na ASMD?

Deficyt kwaśnej sfingomielinazy należy do chorób rzadkich, wręcz ultrarzadkich. Dokładna częstość występowania nie jest znana, szacuje się, że występuje z częstością ok. 1 przypadek na 200 tys. żywych urodzeń.

- W 2019 roku razem z prof. Anną Tylki-Szymańską opublikowaliśmy obserwacje 16 pacjentów (dzieci i dorosłych) z chorobą Niemanna i Picka typu B pozostających przez ostatnie 30 lat pod opieką Instytutu – ,,Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka’’ w Warszawie. – mówi dr.hab. n. med. Patryk Lipiński z tamtejszej Kliniki Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych. 

Jak dodaje - Ta rozbieżność pokazuje, że większość pacjentów pozostaje w dalszym ciągu niezdiagnozowanych, stąd konieczne jest m.in. rozpowszechnienie wiedzy wśród lekarzy na temat symptomatologii deficytu kwaśnej sfingomielinazy. Konieczne są rozwiązania systemowe, mające na celu utworzenie optymalnej ścieżki diagnostycznej dla pacjentów z podejrzeniem deficyt kwaśnej sfingomielinazy.