Zespół von Hippla-Lindaua: przyczyny, objawy, leczenie

Zespół von Hippla-Lindaua (VHL) jest rzadką, genetycznie uwarunkowaną chorobą, dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Najczęstszym zespołem zmian w przebiegu VHL są naczyniaki płodowe siatkówki i ośrodkowego układu nerwowego oraz torbiele trzustki. Jakie są objawy zespołu von Hippla-Lindaua? Jak przebiega leczenie?

Spis treści

1. Zespół von Hippla-Lindaua: przyczyny
2. Zespół von Hippla-Lindaua: objawy
3. Zespół von Hippla-Lindaua: diagnoza
4. Zespół von Hippla-Lindaua: leczenie

Zespół von Hippla-Lindaua (choroba von Hippla-Lindaua, naczyniakowatość siatkówkowo-móżdżkowa, ang. von Hippel-Lindau syndrome, HLS, VHL, familial cerebelloretinal angiomatosis, łac. hemangioblastomatosis, angiophakomatosis retinae et cerebelli) charakteryzuje się występowaniem naczyniaków krwionośnych zarodkowych (hemangioblastoma) w półkulach móżdżku, siatkówce i rzadziej w pniu mózgu, rdzeniu kręgowym i korzeniach nerwowych. Możliwa jest również obecność guzów i torbieli trzewnych, w takich narządach jak trzustka, wątroba czy nerki. U chorych występuje również zwiększone ryzyko zachorowania na raka nerki (renal cell carcinoma). Zespół ten występuje z częstością 1 na 30 000-40 000 osób.

Zespół von Hippla-Lindaua: przyczyny

Choroba rozwija się wskutek mutacji genu supresorowego VHL znajdującego się na chromosomie 3. Gen ten koduje proteinę, będącą częścią kompleksu ubikwityna-ligaza, który naznacza do degradacji czynnik transkrypcyjny HIF (hypoxia-inducible factor, inaczej czynnik indukowany hipoksją). Czynnik ten wykazuje wiele różnych cech, takich jak promowanie przeżycia komórki w warunkach stresu, stymulację angiogenezy czy też zwiększenie erytropoezy i glikolizy. W zespole von Hippla-Lindaua funkcja kodowanego przez gen VHL białka jest całkowicie utracona, co wiąże się z wysokim poziomem HIF. Stwarza to doskonałe warunki do powstania i rozwoju nowotworu.

Zespół von Hippla-Lindaua: objawy

W zespole von Hippla-Lindaua początkowe objawy wynikają zazwyczaj z obecności anomalii naczyniowych w ośrodkowym układzie nerwowym, ale u części pacjentów pierwszą manifestacją choroby mogą być objawy guza chromochłonnego czy też guza nerki, trzustki, wątroby lub najądrzy.

Najczęstszym zespołem zmian w przebiegu VHL są naczyniaki płodowe siatkówki i ośrodkowego układu nerwowego oraz torbiele trzustki.

Naczyniaki płodowe są łagodnymi, wolno rosnącymi nowotworami naczyniowymi, a ich objawy są skutkiem krwotoków lub efektu masy w miejscu wzrostu. Histologicznie zbudowane są z kanałów naczyniowych wyścielonych śródbłonkiem, otoczonych przez komórki podścieliska i perycyty. Stwierdzić również można komórki tuczne, które mogą produkować erytropoetynę. Skutkiem tego może być rozwój policytemii jako zespołu paraneoplastycznego.

W przypadku naczyniaków płodowych rdzenia występuje zwykle ogniskowy ból pleców lub karku oraz zaburzenia czucia i niedowład.

Naczyniaki płodowe siatkówki mogą nie dawać żadnych objawów, szczególnie gdy występują na obwodzie siatkówki. Utrata widzenia może nastąpić, jeżeli zmiany są duże i położone centralnie. Krwotok może skutkować uszkodzeniem siatkówki i jej odwarstwieniem, jaskrą, zapaleniem błony naczyniowej, obrzękiem plamki czy współczulnym zapaleniem gałki ocznej.Naczyniaki płodowe mózgu są obecne u mniej niż 5 procent pacjentów z VHL i najczęściej lokalizują się w obrębie móżdżku, rdzeniu i opuszce. Początkowe objawy obejmują najczęściej ból głowy, a następnie ataksję, nudności i wymioty oraz oczopląs. Objawy mają często zwalniający lub powolnie postępujący charakter, ale u około 20% pacjentów występuje ostry początek, zwykle po niewielkim urazie głowy.

Guzy nerek o średnicy większej niż 3cm lub szybko rosnące usuwa się chirurgicznie.

Torbiele nerek są obecne u ponad połowy chorych i zwykle nie dają żadnych objawów. Rozległe torbiele rzadko prowadzą do niewydolności. Większą uwagę zwraca się na raka z komórek nerkowych, który rozwija się u około 70% chorych pacjentów i stanowi główną przyczynę zgonów. Nowotwory te są z reguły mnogie i mają tendencję do występowania w młodszym wieku niż przypadki sporadyczne.

Guzy chromochłonne mogą być jedyną kliniczną manifestacją schorzenia. Zdarza się, że są obustronne i występują poza nadnerczami. Objawiać się mogą napadowym lub przetrwałym nadciśnieniem tętniczym, silnymi bólami głowy oraz napadami gorąca i zaczerwienienia z nasilonym poceniem się. W zaawansowanych stadiach może dojść do przełomów nadciśnieniowych, udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego i niewydolności krążenia.

W przebiegu zespołu von Hippla-Lindaua występować również mogą torbiele i guzy trzustki oraz najądrzy. W trzustce stwierdza się nowotwory niesekrecyjnych komórek wysp trzustkowych, zwykłe torbiele, mikrocystyczne gruczolaki surowicze oraz raki gruczołowe. Na szczęście występują najczęściej asymptomatyczne torbiele trzustki, które dają objawy w momencie spowodowania niedrożności przewodu żółciowego. Należy mieć na uwadze to, że liczne torbiele trzustki mogą być przyczyną niewydolności tego narządu.

Zespół von Hippla-Lindaua: diagnoza

Naczyniaki płodowe mózgu i rdzenia kręgowego diagnozuje się na podstawie badań obrazowych. W tym celu wykorzystuje się badanie rezonansem magnetycznym z kontrastem. Arteriografia nie jest konieczna dla postawienia rozpoznania, ale bywa przydatna w rozpoznawaniu naczyń doprowadzających w przypadkach z planowanym zabiegiem operacyjnym.

Rozpoznanie guza chromochłonnego opiera się na stwierdzeniu nadmiernych stężeń katecholamin w surowicy i moczu. Stężenie noradrenaliny i adrenaliny są podniesione zarówno w surowicy, jak i w moczu, a stężenie kwasu wanilino-migdałowego w moczu.

Zespół von Hippla-Lindaua: leczenie

Nie ma niestety możliwości leczenia przyczynowego zespołu von Hippla-Lindaua. Podstawę terapii stanowi chirurgiczne usuwanie guzów. Małe lub wolno rosnące naczyniaki nie wymagają leczenia, a jedynie obserwacji. Natomiast duże i szybko rosnące naczyniaki albo takie, które wywołują objawy, wymagają operacyjnego usunięcia, ewentualnie radioterapii.

W przypadku występowania naczyniaków siatkówki stosuje się laserową fotokoagulację lub krioterapię. Witrektomia powinna być rozważona u pacjentów z odwarstwieniem siatkówki.

Bardzo istotne jest przeprowadzenie badań przesiewowych w kierunku zespołu von Hippla-Lindaua. Dotyczy to szczególnie chorych z obecnością torbieli wątroby, mnogimi bądź obustronnymi guzami nerek, mnogimi naczyniakami płodowymi siatkówki oraz naczyniakami płodowymi móżdżku. Nie należy też zapominać o badaniach krewnych pierwszego stopnia w rodzinie dotkniętej VHL lub guzem chromochłonnym.