Porfiria latami pozostaje niewykryta. Te objawy mogą pojawić się nagle

Porfirie są grupą genetycznych chorób metabolicznych dotyczących zaburzeń syntezy hemu i skutkujących gromadzeniem się w organizmie nadmiernej ilości porfiryn lub ich prekursorów. Większość hemu ulega syntezie w komórkach linii erytroblastycznej w celu wykorzystania go do produkcji hemoglobiny. Cała reszta syntetyzowana jest w wątrobie.

Porfirie - klasyfikacja

Porfirie dzielimy ze względu na narząd, w którym ujawnił się defekt enzymatyczny:

• porfirie erytropoetyczne - zaburzenia dotyczące głównie skóry
• porfirie wątrobowe - zaburzenia dotyczące układu nerwowego

Inna metoda podziału opiera się na przebiegu choroby i wyróżnia:

• porfirie ostre takie jak: ostra porfiria przerywana, niedobór dehydratazy ALA, koproporfiria wrodzona, porfiria mieszana
• porfirie skórne, na przykład: porfiria skórna późna, porfiria wątrobowo-erytropoetyczna, protoporfiria erytropoetyczna i wrodzona porfiria erytropoetyczna.

Ostra porfiria przerywana

Ostra porfiria przerywana jest najczęściej występującą ostrą porfirią. Dziedziczona jest autosomalnie dominująco i powoduje ją niedobór dezaminazy porfobilinogenu. 

Ostra porfiria przerywana - objawy

Choroba w wielu przypadkach przebiega bezobjawowo. Do wywołania napadu przyczyniają się czynniki zwiększające syntezę porfiryn na przykład środki antykoncepcyjne, alkohol, palenie papierosów, dieta odchudzająca, zakażenie, stres, zabieg operacyjny, niektóre leki. Typowymi objawami są:

• napadowe bóle brzucha z wymiotami i biegunką bądź zaparciami
• neuropatie, porażenia oraz przeczulica
• zaburzenia w oddawaniu moczu
• gorączka, wzmożona potliwość
• częstoskurcz
• nadciśnienie tętnicze
• objawy psychiczne, które mogą zwiastować nadchodzący napad, takie jak: splątanie, bezsenność, lęk, depresja i omamy

Ostra porfiria przerywana - diagnostyka

Najbardziej użytecznym parametrem, umożliwiającym rozpoznanie tego zaburzenia, jest zwiększone wydalanie ALA oraz PBG w moczu podczas napadu. Do innych badań pomocniczych należą:

• badanie krwi obrazujące zazwyczaj hiponatremię, hipomagnezemię i leukocytozę
• badanie enzymatyczne wykazujące zmniejszenie aktywności dezaminazy PBG
• EKG
• RTG brzucha

Ostra porfiria przerywana - leczenie

Bardzo istotne jest unikanie czynników zwiększających syntezę porfiryn i wywołujących napady. Każdy chory koniecznie powinien zapoznać się z listą leków, których nie powinien przyjmować, oraz zadbać o odpowiednią dietę, zapewniająca wystarczającą ilość kalorii i węglowodanów.

W przypadku ostrego napadu chory powinien zgłosić się do szpitala. Lekami stosowanymi objawowo są:

• leki przeciwbólowe takie jak: paracetamol i analgetyki opioidowe
• leki na nadciśnienie w postaci beta-blokerów
• leki na nudności i wymioty: pochodne fenotiazyny, ondansetron
• w leczeniu zakażeń stosowane są: penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy

Porfiria mieszana

Porfiria mieszana jest chorobą występującą najczęściej w Republice Południowej Afryki. Dziedziczona jest autosomalnie dominująco i powoduje ją zmniejszona aktywność oksydazy protoporfirynogenu.

Porfiria mieszana - objawy

Często jednym z objawów porfirii jest nadwrażliwość na światło słoneczne, z powodu której kiedyś osoby chore były kojarzone z wampirami. Do innych objawów należą charakterystyczne objawy nerwowo-trzewne:

• napadowy ból brzucha
• neuropatie i porażenia

Porfiria mieszana - diagnostyka

Do badań wykonywanych w celu rozpoznania porfirii mieszanej należą:

• badanie moczu wykazujące wzrost wydalania ALA, PBG i koproporfiryn
• badanie kału również wskazujące na wzrost wydalania koproporfiryn, a także protoporfiryn
• badanie spektrum emisji fluorescencyjnej porfiryn w osoczu

Porfiria mieszana - leczenie

Leczenie porfirii mieszanej jest takie samo jak w przypadku ostrej porfirii przerywanej.

Porfiria skórna późna

Porfiria skórna późna (PCT) jest najczęstszą postacią porfirii. Jej przyczyną jest niedobór enzymu – dekarboksylazy uroporfirynogenu (UROD). W około 75-80% przypadków niedobór ten jest nabyty (typ 1, sporadyczny) i ogranicza się tylko do wątroby. W pozostałych przypadkach choroba ma podłoże genetyczne (typ 2, rodzinny), a mutacja w genie UROD jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Warto jednak zaznaczyć, że sama mutacja jest jedynie czynnikiem predysponującym i większość jej nosicieli nigdy nie rozwija objawów choroby.

Niezależnie od typu, choroba staje się aktywna, gdy działanie dodatkowych czynników obniży poziom enzymu UROD w wątrobie do około 20% normy. Prowadzi to do gromadzenia się w organizmie porfiryn, zwłaszcza w skórze, wątrobie i krwi. Kluczową rolę w rozwoju choroby odgrywa nadmiar żelaza w wątrobie, dlatego porfiria skórna późna jest klasyfikowana jako schorzenie zależne od żelaza.

Porfiria skórna późna - objawy

Porfiria skórna późna może przebiegać bezobjawowo, jednak najczęściej ujawnia się po 30. roku życia poprzez zmiany skórne. Pojawiają się one na skutek nadwrażliwości na światło słoneczne (fotowrażliwości), a objawy mogą nie występować natychmiast po ekspozycji, co utrudnia powiązanie ich ze słońcem. Do typowych objawów należą:

• bolesne, nawracające pęcherze na skórze wystawionej na słońce, głównie na grzbietach dłoni, przedramionach, twarzy, uszach i szyi;
• wyjątkowo krucha i cienka skóra, wrażliwa na drobne urazy, która może łatwo pękać lub się łuszczyć, a gojenie ran jest długotrwałe; zmiany te mogą prowadzić do trwałego uszkodzenia skóry;
• po pęknięciu pęcherzy powstają nadżerki lub owrzodzenia, które mogą ulegać wtórnym infekcjom, a po wygojeniu często pozostawiają blizny;
• przebarwienia skóry (hiperpigmentacja) w postaci ciemniejszych plam oraz odbarwienia (hipopigmentacja) w miejscach po wygojonych zmianach;
• nadmierne owłosienie (hipertrychoza), zazwyczaj na twarzy; włosy mogą być zarówno cienkie, jak i szorstkie, różnić się kolorem, a z czasem stawać się grubsze i ciemniejsze;
• małe, białe grudki podskórne (prosaki), występujące zazwyczaj na grzbietach dłoni;
• rozsiane, stwardniałe i woskowate plamy na skórze - zmiany twardzinopodobne (pseudosklerodermia);
• świąd, obrzęk lub bolesne zaczerwienienie skóry po kontakcie ze światłem słonecznym;
• pociemnienie moczu, który przybiera barwę czerwonobrązową.

Porfiria skórna późna - uszkodzenie wątroby i rokowanie

Poza objawami skórnymi choroba często wiąże się z uszkodzeniem wątroby, ponieważ to w niej gromadzą się toksyczne porfiryny. U większości pacjentów stwierdza się nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, choć zazwyczaj jest to tylko łagodne podwyższenie poziomu aminotransferaz. W badaniu histologicznym tkanki wątroby można zaobserwować charakterystyczne zmiany.

Do najczęstszych należą stłuszczenie (steatosis) oraz gromadzenie się żelaza (syderoza wątrobowa). Mogą również występować stany zapalne (zapalenie przestrzeni wrotnych), a także zwłóknienie wokół żyły wrotnej. W tkance wątrobowej widoczna jest też brązowa pigmentacja porfirynowa, a pod mikroskopem polaryzacyjnym można dostrzec kryształy dwójłomne.

Chociaż te zmiany histologiczne są częste, zaawansowana choroba wątroby występuje rzadko. Przewlekły proces chorobowy zwiększa jednak ryzyko rozwoju marskości wątroby, a w konsekwencji nawet raka wątrobowokomórkowego. Ryzyko to jest znacznie wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, z nawracającymi epizodami choroby lub ze współistniejącymi obciążeniami, takimi jak wirusowe zapalenie wątroby typu C, alkoholowe zapalenie wątroby czy nadmiar żelaza.

Rokowanie i oczekiwana długość życia u pacjentów z PCT są na ogół prawidłowe, chyba że współistniejące choroby doprowadzą do zaawansowanego uszkodzenia wątroby lub rozwoju nowotworu. Możliwe są także trwałe powikłania skórne – po wygojeniu zmian skóra może pozostać odbarwiona, krucha i pokryta bliznami, a pęcherze mogą ulegać wtórnym zakażeniom.

Porfiria skórna późna - przyczyny

Porfiria skórna późna jest chorobą wieloczynnikową. Oznacza to, że do jej rozwoju konieczne jest współwystępowanie kilku czynników, zarówno genetycznych, jak i środowiskowych. U osób z rodzinną postacią choroby mutacja genu jest czynnikiem predysponującym, jednak do ujawnienia się objawów potrzebne są dodatkowe bodźce. Są one niezbędne również w przypadku sporadycznej postaci choroby. U większości pacjentów z aktywną PCT stwierdza się obecność co najmniej trzech czynników ryzyka.

Główną rolę odgrywa nadmierne gromadzenie się żelaza w wątrobie. Generowane przez nie wolne rodniki prowadzą do powstania substancji hamującej aktywność enzymu UROD. Potwierdza to częstsze występowanie u chorych mutacji w genie HFE, odpowiedzialnym za hemochromatozę. Proces ten jest powiązany z hepcydyną – hormonem regulującym gospodarkę żelazową, którego poziom obniżają inne czynniki ryzyka, takie jak alkohol czy zakażenie HCV, co sprzyja kumulacji żelaza.

Do najważniejszych czynników wyzwalających i predysponujących zalicza się:

• nadmierne spożycie alkoholu – stwierdzane u 80-90% pacjentów,
• palenie papierosów – zgłaszane przez około 81% chorych,
• terapię estrogenową (np. doustna antykoncepcja u kobiet, leczenie raka gruczołu krokowego u mężczyzn) – czynnik ten dotyczy znacznej części chorych,
• zakażenia wirusowe, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) oraz HIV – skuteczne leczenie HCV może prowadzić do remisji porfirii,
• hemochromatozę dziedziczną,
• rzadziej: schyłkową niewydolność nerek wymagającą dializoterapii, toczeń rumieniowaty układowy czy ekspozycję na chemikalia (np. heksachlorobenzen).

Porfiria skórna późna - diagnostyka

Postawienie diagnozy porfirii skórnej późnej (PCT) wymaga połączenia oceny objawów klinicznych, wywiadu lekarskiego oraz specjalistycznych badań. Samo podejrzenie kliniczne jest niewystarczające – chorobę potwierdza się, wykazując nadmiar porfiryn w badaniach laboratoryjnych. Preferowanym badaniem przesiewowym jest pomiar stężenia porfiryn w osoczu, który pozwala odróżnić PCT od innych typów porfirii, np. porfirii mieszanej.

Kluczowe dla rozpoznania jest stwierdzenie charakterystycznego wzorca porfiryn w moczu i kale. Do standardowych badań należą:

• badanie moczu: wykazuje znacznie podwyższone stężenie porfiryn, głównie uroporfiryny (frakcja 8-karboksylowa) i porfiryny 7-karboksylowej. Poziomy porfobilinogenu (PBG) i kwasu delta-aminolewulinowego (ALA) pozostają w normie. Mocz może mieć różową fluorescencję w świetle lampy Wooda;
• badanie kału: ujawnia podwyższony poziom izokoproporfiryny (cecha patognomoniczna), a często także uroporfiryny i protoporfiryny;
• badanie osocza krwi: potwierdza zwiększone stężenie porfiryn, głównie uroporfiryn.

Aby odróżnić postać rodzinną (typ 2) od nabytej, wykonuje się badanie aktywności enzymu UROD w czerwonych krwinkach – jego obniżona aktywność wskazuje na podłoże genetyczne. Za złoty standard w diagnostyce postaci rodzinnej uważa się analizę mutacji w genie UROD. Kompleksowa ocena stanu pacjenta obejmuje również badania profilu hematologicznego i gospodarki żelazowej (stężenie żelaza, ferrytyny), testy czynnościowe wątroby oraz badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) i wirusa HIV.

Lekarz może także zlecić dodatkowe testy, takie jak badanie w kierunku mutacji w genie HFE, odpowiedzialnym za hemochromatozę. Biopsja skóry, choć może wykazać zmiany zgodne z PCT, nie jest badaniem jednoznacznie potwierdzającym diagnozę. Z kolei biopsję wątroby wykonuje się w wybranych przypadkach, aby ocenić stopień obciążenia żelazem oraz ewentualne uszkodzenia narządu.

Porfiria skórna późna - leczenie

Porfiria skórna późna jest uważana za najłatwiejszą w leczeniu postać porfirii. Terapia jest zazwyczaj skuteczna i prowadzi do pełnej remisji objawów. Podstawą postępowania jest unikanie czynników wyzwalających chorobę, takich jak alkohol, palenie papierosów, terapia estrogenowa oraz nadmiar żelaza. Skuteczne leczenie chorób współistniejących, np. wirusowego zapalenia wątroby typu C czy zakażenia HIV, również może przyczynić się do ustąpienia objawów porfirii.

Pacjenci powinni starannie chronić skórę przed słońcem, nosząc odzież z długimi rękawami, okulary przeciwsłoneczne i kapelusze z szerokim rondem. Konieczne jest stosowanie kremów z filtrem o wysokim SPF, które zawierają tlenek cynku lub dwutlenek tytanu, ponieważ są one skuteczne w blokowaniu światła o długości fali (400-410 nm) aktywującej porfiryny. Ze względu na unikanie słońca zalecana bywa suplementacja witaminy D.

Preferowaną metodą leczenia, zwłaszcza w przypadku nadmiaru żelaza, są regularne krwioupusty (flebotomia). Procedura polega na usuwaniu około 450 ml krwi co 1-2 tygodnie, aż do obniżenia poziomu ferrytyny (białka magazynującego żelazo) do wartości poniżej 20 ng/ml. Zazwyczaj do osiągnięcia remisji potrzeba od pięciu do ośmiu zabiegów. Metoda ta jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobą wieńcową lub płuc.

Gdy flebotomia jest niemożliwa (np. z powodu niedokrwistości), stosuje się leki przeciwmalaryczne w małych dawkach. Preferowanym lekiem jest chlorochina (np. 125 mg dwa razy w tygodniu) lub hydroksychlorochina (np. 200 mg dwa razy w tygodniu). Leki te ułatwiają usuwanie porfiryn z wątroby, jednak ich stosowanie wymaga ostrożności, ponieważ wyższe dawki mogą uszkodzić narząd i nasilić objawy. Terapia jest przeciwwskazana w ciąży oraz u osób z chorobami siatkówki lub wątroby.

W rzadkich przypadkach, gdy obie powyższe metody są niemożliwe do zastosowania, na przykład u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, lekarz może rozważyć leczenie chelatujące żelazo. Stosuje się leki takie jak deferazyroks, deferypron lub deferoksamina. Terapia ta jest jednak uznawana za mniej skuteczną i często nie prowadzi do pełnej normalizacji poziomu porfiryn w organizmie.

Leczenie objawowe obejmuje stosowanie doustnych środków przeciwbólowych w przypadku bolesnych zmian skórnych oraz antybiotyków przy wtórnych zakażeniach bakteryjnych. Terapia najczęściej prowadzi do całkowitej remisji, która może nastąpić w ciągu 6–9 miesięcy. Nawroty choroby są jednak możliwe, dlatego zaleca się coroczne monitorowanie stężenia porfiryn w moczu lub osoczu, aby wcześnie wykryć ewentualny nawrót.

Źródło: Interna Szczeklika 2019 pod red. dr.n.med. Piotra Gajewskiego, Wydanie XI, Kraków, Medycyna Praktyczna, 2019, ISBN 978-83-7430-569-3