Rak ma rusztowanie. I właśnie to go zgubi
Przez dekady onkologia zmagała się z fundamentalnym paradoksem: leki, które mają zabijać raka, po drodze uszkadzają zdrowy organizm. Chemioterapia działa na zasadzie „bombardowania dywanowego" – niszczy komórki dzielące się szybko, bo takie są komórki nowotworowe, ale dokładnie ta sama cecha dotyczy komórek nabłonka jelit, mieszków włosowych, płytek krwi czy komórek odpornościowych.
Stąd biorą się klasyczne skutki uboczne leczenia: wyczerpanie, infekcje, anemia, uszkodzenia narządów wewnętrznych. Nowsze terapie celowane znacznie poprawiły precyzję uderzenia, ale i one mają granice – rak mutuje, oporność narasta, a wiele białek, które leczenie ma zablokować, pełni ważne funkcje również w zdrowych tkankach.
Każda komórka – zdrowa czy nowotworowa – posiada wewnętrzną konstrukcję nośną zwaną cytoszkieletem. Można ją sobie wyobrazić jako sieć stalowych lin i słupków, które nadają komórce kształt, pozwalają jej się przemieszczać, dzielić i reagować na sygnały z zewnątrz. Dla komórek raka, które namnażają się błyskawicznie i wnikają w sąsiednie tkanki, ta stabilność jest sprawą być albo nie być.
Właśnie tutaj naukowcy z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu znaleźli lukę. Odkryli, że kluczową rolę w utrzymaniu cytoszkieletu komórki nowotworowej odgrywa białko zwane aldolazą A – w skrócie ALDOA. W zdrowych tkankach jest ono obecne, ale w komórkach wielu typów raka jego stężenie jest wyraźnie podwyższone. To nie przypadek – rak aktywnie używa ALDOA jako materiału budowlanego dla własnego rusztowania.
Pomysł wrocławskiego zespołu jest zatem niezwykły w swojej prostocie: co by się stało, gdyby to rusztowanie zburzyć od środka?
Nie enzym, lecz podpora – na tym polega przełom
Dotychczas większość terapii celowanych skupiała się na blokowaniu białek jako enzymów – cząsteczek katalizujących reakcje chemiczne w komórce. Naukowcy z UMW obrali inny cel: chcą zakłócić nieenzymatyczną funkcję ALDOA, czyli tę, która polega na fizycznym podtrzymywaniu cytoszkieletu. To podejście, jak podkreśla kierownik projektu prof. Piotr Dzięgiel, prorektor ds. nauki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, jest nowe w skali światowej – dotąd żadna terapia onkologiczna nie exploatowała tego konkretnego mechanizmu.
Punktem wyjścia jest cząsteczka oznaczona jako UM0112176. W badaniach wstępnych wykazała zdolność do wiązania się z ALDOA i prowadzenia do destabilizacji cytoszkieletu komórek nowotworowych – co w konsekwencji powoduje ich śmierć. Tymczasem komórki zdrowe, w których ALDOA nie pełni tak dominującej roli strukturalnej, mają pozostać nieuszkodzone. Gdyby ta hipoteza znalazła potwierdzenie w kolejnych etapach badań, byłoby to przełamanie jednej z największych barier onkologii: koniec z sytuacją, w której lek zabija pacjenta razem z chorobą.
Wyzwaniem jest jednak to, że UM0112176 w obecnej postaci ma zbyt niską rozpuszczalność, by myśleć o zastosowaniu klinicznym. Dlatego projekt nie jest badaniem jednej cząsteczki – jest systematyczną pracą nad stworzeniem co najmniej dziesięciu jej ulepszonych pochodnych, spośród których wybrane zostaną najlepsze kandydatki na przyszłe leki.
Liposomy, toksyczność i trzy lata decydujących badań
Nawet najlepsza substancja czynna jest bezużyteczna, jeśli nie dotrze do właściwego miejsca w organizmie. Dlatego ważną część projektu stanowią prace nad formulacjami liposomalnymi. Liposomy to mikroskopijne otoczki lipidowe – coś w rodzaju precyzyjnie zaprojektowanych kapsułek, które transportują lek bezpośrednio do celu, poprawiają jego trwałość w krwiobiegu i ograniczają skutki uboczne dla reszty organizmu. W połączeniu z nowymi pochodnymi UM0112176 mogą radykalnie poprawić profil bezpieczeństwa całej terapii.
Projekt, który otrzymał blisko 12 mln zł dofinansowania z Agencji Badań Medycznych w programie TRANSMED, będzie realizowany przez konsorcjum czterech wrocławskich uczelni – obok Uniwersytetu Medycznego, udział biorą Uniwersytet Przyrodniczy, Uniwersytet Wrocławski i Politechnika Wrocławska. Taki skład nie jest przypadkowy: praca nad nowym lekiem wymaga równoczesnej obecności biologów nowotworowych, chemików syntetycznych, farmakologów i specjalistów od nośników.
W ciągu trzech lat badań naukowcy chcą wyłonić co najmniej trzech zoptymalizowanych kandydatów na leki, gotowych do badań przedklinicznych. Priorytetowe obszary terapeutyczne to rak płuca, trzustki i piersi – choroby, w których mimo dekad postępu wciąż brakuje skutecznych opcji dla pacjentów z zaawansowaną chorobą lub opornością na leczenie.
Jeden mechanizm, wiele nowotworów – to rzadka szansa
Onkologia przez długi czas zmierzała w kierunku coraz bardziej spersonalizowanych terapii – leków stworzonych pod konkretną mutację w konkretnym nowotworze konkretnego pacjenta. To podejście przyniosło spektakularne sukcesy, ale ma też oczywiste ograniczenia: rak mutuje, oporność narasta, a nie każdy pacjent pasuje do wąskiego okna terapeutycznego.
Projekt wrocławskich naukowców idzie pod prąd tej tendencji. ALDOA jest nadekspresjonowana w wielu typach raka, niezależnie od jego punktu wyjścia. Jeśli hipoteza o jej strukturalnej roli potwierdzi się empirycznie, terapia oparta na destabilizacji cytoszkieletu mogłaby działać tam, gdzie inne metody zawodzą – nie dlatego, że celuje w jedną mutację, lecz dlatego, że atakuje coś, co nowotwory mają wspólnego.
– Proponowane podejście może mieć potencjalnie szersze zastosowanie, ponieważ nadmierna obecność ALDOA obserwowana jest w wielu typach nowotworów – wyjaśnia prof. Piotr Dzięgiel. – Właśnie dlatego projekt określamy jako pracę nad terapią szerokozakresową.
Projekt jest jeszcze na etapie badań – droga od obiecującej cząsteczki do leku dopuszczonego do obrotu trwa zwykle wiele lat. Ale rzadko zdarza się, by prace translacyjne startowały z tak precyzyjnie zdefiniowanego mechanizmu działania i tak szerokiego potencjału zastosowania.
Źródło: Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
