Konsekwencją wysokiego poziom cholesterolu może być rozwój hipercholesterolemii, co prowadzi do uszkodzenia naczyń krwionośnych i zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia schorzeń serca. W odpowiedzi na ten problem badacze z Uniwersytetu Oregonu oraz Uniwersytetu Barcelońskiego stworzyli alternatywne rozwiązanie pozwalające kontrolować stężenie tego związku w organizmie. Nowa technika może okazać się wsparciem w hamowaniu postępów miażdżycy, która powstaje w wyniku formowania się blaszek tłuszczowych wewnątrz ścian tętnic.
Innowacyjna terapia, która uderza bezpośrednio w białko PCSK9
Badacze skupili się na białku PCSK9 odpowiadającym za regulację poziomu cholesterolu LDL, określanego jako „zły” cholesterol. Białko przyłącza się do receptorów LDL znajdujących się na powierzchni komórek i ogranicza ich zdolność do wychwytywania cholesterolu z krwi. Gdy poziom PCSK9 rośnie, liczba receptorów LDL spada, a cholesterol zaczyna gromadzić się w organizmie i odkładać w tętnicach.
Naukowcy opracowali metodę blokowania produkcji tego białka przy użyciu krótkich cząsteczek DNA określanych skrótem PPRH. Cząsteczki te mogą bardzo precyzyjnie łączyć się z wybranymi fragmentami DNA albo RNA i wyłączać aktywność genów. W tym przypadku blokują działanie genu PCSK9, co zwiększa poziom receptorów LDLR i poprawia zdolność organizmu do usuwania cholesterolu z krwi. Dzięki temu komórki mogą wychwytywać więcej cholesterolu zamiast pozwalać mu odkładać się w tętnicach.
Terapia DNA na cholesterol obniżyła poziom LDL o 47 procent
Badanie opublikowano w czasopiśmie „Biochemical Pharmacology”. Pracami kierowali Carles J. Ciudad oraz Verònica Noé z wydziału farmacji i nauk o żywności Uniwersytetu Barcelońskiego oraz instytutu IN2UB. W projekcie uczestniczyła także Nathalie Pamir z Uniwersytetu Oregonu w Portland. Finansowanie zapewniły hiszpańskie Ministerstwo Nauki, Innowacji i Uniwersytetów oraz amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia.
W badaniu po raz pierwszy opisano działanie dwóch cząsteczek PPRH nazwanych HpE9 oraz HpE12. Obie obniżały poziom RNA i białka PCSK9 oraz zwiększały liczbę receptorów LDL. „Jedno z ramion każdego łańcucha polipuryn HpE9 i HpE12 łączy się z polipirymidynowymi sekwencjami eksonów 9 i 12 PCSK9 poprzez wiązania Watsona-Cricka” – mówi prof. Carles J. Ciudad z wydziału biochemii i fizjologii. Mechanizm ten blokuje aktywność genu oraz zakłóca działanie polimerazy RNA i czynników odpowiadających za odczytywanie informacji genetycznej.
Nową terapię testowano na komórkach wątroby HepG2 hodowanych w laboratorium oraz na myszach transgenicznych posiadających ludzki gen PCSK9. „Wyniki pokazują, że zarówno HpE9, jak i HpE12 są bardzo skuteczne w komórkach HepG2. HpE12 obniża poziom RNA PCSK9 o 74 proc. oraz poziom białka o 87 proc. W przypadku myszy transgenicznych pojedynczy zastrzyk HpE12 zmniejsza poziom PCSK9 w osoczu o 50 proc. i poziom cholesterolu o 47 proc. trzeciego dnia” – mówi prof. Verònica Noé.
Leczenie cholesterolu bez statyn? Efekt to ograniczenie działań niepożądanych
PCSK9 stało się w ostatnich latach jednym z głównych celów terapii obniżających cholesterol oraz ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Obecnie stosowane są już między innymi technologie wyciszania genów, oligonukleotydy antysensowne oraz rozwiązania wykorzystujące metodę CRISPR. W leczeniu wykorzystuje się także inclisiran oparty na technologii siRNA oraz przeciwciała monoklonalne evolocumab i alirocumab.
Autorzy badania zwracają uwagę, że cząsteczki PPRH mogą mieć kilka istotnych zalet. „PPRH, szczególnie HpE12, są terapeutycznymi oligonukleotydami mającymi wiele zalet, między innymi niski koszt produkcji, stabilność oraz brak właściwości wywołujących reakcję immunologiczną. Ponadto podejście oparte na PPRH przeciwko PCSK9 nie prowadziłoby do działań niepożądanych takich jak miopatie związane z terapią statynami” – podsumowują badacze.
Jeżeli wyniki zostaną potwierdzone w kolejnych badaniach, nowa metoda może stać się dokładniejszym i bezpieczniejszym sposobem obniżania poziomu cholesterolu oraz ograniczania ryzyka chorób serca i miażdżycy.
Statyny – jak działają i dlaczego nie każdy może je stosować?
Statyny od lat stanowią złoty standard w leczeniu wysokiego poziomu cholesterolu. Ich mechanizm działania polega na blokowaniu w wątrobie enzymu HMG-CoA, który jest kluczowy w procesie produkcji cholesterolu. W odpowiedzi na obniżoną produkcję własną, wątroba zwiększa liczbę receptorów na swojej powierzchni, które intensywniej wychwytują „zły” cholesterol (LDL) z krwiobiegu. Prowadzi to do obniżenia jego stężenia we krwi i zmniejszenia ryzyka tworzenia się blaszek miażdżycowych.
Chociaż statyny są bardzo skuteczne, nie wszyscy pacjenci mogą je przyjmować. Najczęstszą przyczyną przerwania terapii są działania niepożądane, przede wszystkim bóle mięśniowe (mialgie), które według różnych szacunków mogą dotyczyć nawet 10% pacjentów w długoterminowym stosowaniu. Rzadziej występują poważniejsze skutki uboczne, takie jak uszkodzenie wątroby. Z tego powodu u niektórych osób konieczne jest poszukiwanie alternatywnych metod leczenia.
Leki na receptę inne niż statyny – co warto wiedzieć?
Gdy terapia statynami jest niemożliwa lub niewystarczająco skuteczna, lekarze mają do dyspozycji inne grupy leków. Jedną z nich są inhibitory wchłaniania cholesterolu, których głównym przedstawicielem jest ezetymib. Działa on w jelicie cienkim, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu pochodzącego z pożywienia, co obniża poziom LDL we krwi o około 20%. Innym rozwiązaniem są fibraty (np. fenofibrat), stosowane głównie w celu redukcji stężenia trójglicerydów, choć wykazują również umiarkowane działanie obniżające cholesterol LDL.
W leczeniu hipercholesterolemii wykorzystuje się także inne substancje, takie jak żywice jonowymienne, które wiążą kwasy żółciowe w jelitach, zmuszając organizm do zużywania cholesterolu do produkcji nowych. W najcięższych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów z genetycznie uwarunkowanym wysokim ryzykiem, stosuje się nowoczesne leki biologiczne w formie zastrzyków, czyli inhibitory PCSK9. Potrafią one zredukować poziom „złego” cholesterolu nawet o 50-60%.
Kiedy zmiana stylu życia to za mało? Rola genetyki
Podstawą walki z wysokim cholesterolem jest zdrowa dieta i regularna aktywność fizyczna. Niestety, w niektórych przypadkach nawet radykalna zmiana nawyków nie przynosi oczekiwanych rezultatów. Dzieje się tak najczęściej u osób z genetycznymi predyspozycjami do zaburzeń lipidowych, z których najpoważniejszą jest hipercholesterolemia rodzinna. Jest to choroba dziedziczna, dotykająca około 1 na 250 osób, która prowadzi do bardzo wysokiego stężenia cholesterolu LDL (często powyżej 190 mg/dl) już od najmłodszych lat.
U pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną ryzyko zawału serca lub udaru mózgu w młodym wieku jest znacznie podwyższone. W ich przypadku modyfikacje stylu życia są ważnym elementem wspomagającym, jednak kluczowe jest wdrożenie leczenia farmakologicznego. Bez niego kontrolowanie poziomu cholesterolu i zapobieganie groźnym powikłaniom sercowo-naczyniowym jest praktycznie niemożliwe.
