Śródtytuły pochodzą od redakcji
Szpital, który miał leczyć, stał się miejscem narodzin oporności
Szpital jest miejscem, w którym występuje paradoks: budynek, do którego ludzie przychodzą, aby wyzdrowieć, czasem zamiast tego ich zabija. W 1847 r. węgierski lekarz Ignaz Semmelweis pracował w Szpitalu Ogólnym w Wiedniu, gdy zauważył dziwną rozbieżność. Kobiety rodzące na oddziale prowadzonym przez lekarzy, gdzie uczyli się studenci medycyny, umierały trzy razy częściej niż w drugim oddziale położniczym, gdzie pacjentkami zajmowały się położne.
Zdał sobie sprawę, że ci sami studenci medycyny, którzy asystowali przy sekcjach zwłok, później odbierali porody, przenosząc na rękach to, co nazywał „trupim materiałem”, a później także „rozkładającą się materią organiczną zwierząt”, która w jakiś sposób zarażała pacjentki. Praca Semmelweisa nie była początkowo szczególnie akceptowana, ale z czasem lekarze zrozumieli potrzebę stosowania procedur antyseptycznych. Nieustannie istniejące w szpitalu niebezpieczeństwo polega na tym, że gromadząc chorych ludzi w celu efektywniejszego leczenia, lekarze tworzą również warunki sprzyjające przenoszeniu bakterii.
Personel medyczny przechodzący między pacjentami może nie tylko leczyć chorych, ale też zarażać zdrowych. Powszechne stosowanie antybiotyków w szpitalach w latach 50. XX w. stworzyło kolejny paradoks: opieka medyczna była lepsza niż kiedykolwiek wcześniej, ale szpital stał się teraz idealnym miejscem do rozwoju oporności na antybiotyki.
Gronkowce zaczęły wymykać się działaniu pierwszego antybiotyku
Było to szczególnie widoczne w przypadku penicyliny. Głównym problemem były gronkowce, bakterie, przeciwko którym Alexander Fleming po raz pierwszy zaobserwował działanie antybiotyku. Ogniska zakażeń gronkowcowych w szpitalach stawały się teraz zarówno coraz częstsze, jak i bardziej oporne. W marcu 1956 r. dwoje niemowląt w Bristolu w południowo-zachodniej Anglii zostało przewiezionych do tamtejszego Szpitala Dziecięcego.
Gdy lekarze pobrali próbki ropy z ich klatek piersiowych, znaleźli gronkowce oporne na penicylinę, streptomycynę i tetracyklinę. Jedno z niemowląt zmarło. Do końca kwietnia zakażonych było kolejnych czworo dzieci, a do maja jeszcze dziesięcioro. Lekarze szybko zdali sobie sprawę, że ich szpital stał się miejscem wybuchu opornego na leczenie zakażenia.
Personel próbował pozbyć się opornego szczepu, który mógł utrzymywać się na powierzchniach, gotowy do przeniesienia na nową osobę. Wszystko miało zostać wyczyszczone: ściany i podłogi wyszorowane, pościel wyprana w wysokich temperaturach. Ale pranie ciężkich wełnianych koców zniszczyłoby je. W powojennej atmosferze oszczędności w latach 50. w Wielkiej Brytanii wyrzucanie dobrych koców było nie do pomyślenia, więc personel wymyślił improwizację, aby zabić gronkowce: załadowali 18 koców do komory ciśnieniowej z parą i zagazowali je formaldehydem. Te procedury dezynfekcji zadziałały. Czerwiec wydawał się szczytem epidemii, a do października nie było już nowych przypadków. Ich doświadczenie było tylko jednym z wielu na całym świecie, gdy oporność gronkowców na penicylinę nadal rosła.
„Może zabraknąć nam amunicji”. Lekarze bali się końca ery antybiotyków
Bakterie mogły się ukrywać wszędzie, od zasłon po oprawy oświetleniowe[iv], a nawet ołówek w kieszeni lekarza. Gdy w 1957 r. wybuchła pandemia wirusa grypy — tzw. grypa „azjatycka” — ludzie poważnie chorzy na wirusa często zapadali też na zapalenie płuc wywołane przez gronkowce, albowiem ich osłabiony układ odpornościowy nie był w stanie zapobiec zasiedleniu płuc przez bakterie. Wiele z tych zakażeń było niewątpliwie nabytych, gdy pacjenci leżeli chorzy w szpitalu, w miejscu, gdzie powinni być najbardziej chronieni.
W 1958 r. na amerykańskiej konferencji medycznej poinformowano, że do 9% czystych ran chirurgicznych zostaje zakażonych w szpitalu gronkowcami. Pewne szczepy były teraz oporne na wiele antybiotyków. Niektórzy lekarze otwarcie obawiali się, że koniec antybiotyków jest możliwy, a jeden brytyjski lekarz ujął to w kategoriach militarnych: „Może nam całkowicie zabraknąć skutecznej amunicji. Wtedy bakterie i pleśnie będą nad nami panować”.
Elizabeth Taylor kontra śmiertelne zakażenie. Antybiotyk uratował gwiazdę Hollywood
Do 1960 r. oporność na penicylinę w Londynie stała się poważnym problemem dla lekarzy. Różne reakcje na ten problem można było niemal podzielić według nastawienia psychologicznego. Pesymiści dążyli do ochrony istniejących antybiotyków — w jednym ze szpitali penicylinę wycofano z rutynowego stosowania we wszystkich oddziałach z wyjątkiem czterech.
Optymiści mieli nadzieję na nowe antybiotyki, które je zastąpią. W Londynie, który stawał się coraz bardziej kosmopolityczny i nowoczesny, było wielu optymistów. Jak powiedział jeden z bohaterów powieści Absolute Beginners (1959): „To jest Londyn, nie jakieś prowincjonalne miasteczko! To jest Londyn, człowieku, stolica, wielkie miasto, w którym od czasów Rzymian żyją przedstawiciele wszystkich ras”. W brytyjskiej stolicy można było spotkać gwiazdy z całego świata. Wśród nich była Elizabeth Taylor, prawdopodobnie najbardziej olśniewająca kobieta na świecie, która przebywała tam od jesieni, aby kręcić film Kleopatra. Po raz pierwszy w historii aktorka otrzymała z góry gażę w wysokości miliona dolarów.
Kierownictwo wytwórni Twentieth Century Fox zdecydowało się nakręcić ten starożytny egipski epos w Pinewood Studios, 30 km na zachód od Londynu, zachęcone hojnymi ulgami podatkowymi od brytyjskiego rządu w ramach jego wysiłków konkurowania z Hollywoodem. Reżyser był przekonany, że zdjęcia będą kręcone w Rzymie. Dopiero gdy przyleciał do Londynu i został zawieziony do Pinewood na spotkanie, jak uważał, dotyczące scenariusza, zobaczył przez okno samochodu palmy i zdał sobie sprawę, że został oszukany. Starożytna Aleksandria została odtworzona na przedmieściach Buckinghamshire za 600 tys. dolarów, rozciągając się na ponad 20 akrach. Oprócz sprowadzonych palm były tam okazałe świątynie i 15-metrowe sfinksy. Gdy reżyser po raz pierwszy ujrzał plan filmowy, zbladł i zwymiotował z szoku.
Gwiazdorska produkcja „Kleopatry” zatrzymana przez bakterie
Londyn mógł być atrakcyjny, ale z pewnością nie był słoneczny; szybko dała o sobie znać rzeczywistość brytyjskiej jesieni. Nawet gdy deszcz ustawał na wystarczająco długo, aby umożliwić filmowanie, często było tak zimno, że z ust aktorów unosiła się widoczna para. Taylor zachorowała już drugiego dnia pracy i dostała gorączki, pozostawiając produkcję bez gwiazdy na całe tygodnie. Po dwóch miesiącach kręcenia zdjęć, które przyniosły zaledwie dziesięć i pół minuty użytecznego materiału, reżyser zrezygnował w rozpaczy. Ubezpieczyciel filmu, Lloyd’s of London, wyraził zaniepokojenie opóźnieniami i zasugerował, że chorą Taylor należy zastąpić Marilyn Monroe.
Metycylina dała nadzieję, że bakterie można pokonać
Obawy okazały się uzasadnione. Czwartego marca 1961 r., zanim wznowiono zdjęcia z kolejnym reżyserem, dusząca się Taylor zsiniała i straciła przytomność w swoim londyńskim apartamencie hotelowym. Została zakażona gronkowcami opornymi na penicylinę. Po przybyciu do szpitala okazało się, że ma poważne, obustronne zakażenie płuc.
Gazety z niepokojem czekały na aktualizacje, zapewniając opinię publiczną, że jej zespół medyczny obejmuje osobistego lekarza królowej Elżbiety. Aby umożliwić Taylor oddychanie, lekarze wykonali awaryjną tracheotomię, wycinając otwór w jej szyi, i użyli respiratora. Leczyli oporne zakażenie zupełnie nowym antybiotykiem o nazwie metycylina, pochodną penicyliny, która stała się dostępna kilka miesięcy przed rozpoczęciem zdjęć do Kleopatry. Pięć dni po przybyciu Taylor do szpitala lekarze ogłosili, że „niebezpieczeństwo minęło”.
Metycylina uratowała życie Taylor, ale to doświadczenie pozostawiło ją osłabioną, wyczerpaną i niezdolną do mówienia. Było oczywiste, że nie jest w stanie grać, a Fox nie miał wyboru, jak tylko zawiesić produkcję, ostatecznie pokonany przez niesprzyjające warunki Londynu — zarówno jego pogodę, jak i oporne na penicylinę gronkowce. Zdemontowali plan filmowy za 600 tys. dolarów, aby wysłać go z powrotem do Kalifornii, i rozpoczęli długą rozmowę z Lloyd’s na temat roszczenia ubezpieczeniowego.
Dwudziestego ósmego marca Taylor udała się do USA, zjeżdżając z rampy samolotu na wózku inwalidzkim, a niecałe trzy tygodnie później wzięła udział w 33 ceremonii wręczenia Oscarów w Hollywoodzie. Miała na sobie jasnożółty gorset ze spódnicą balonową z jedwabiu w kolorze kości słoniowej z haftowanymi zielonymi kwiatami spływającymi w dół, wokół talii owinięta była zielonym jedwabnym pasem z różową różą. Kiedy ogłoszono, że zdobyła Oscara dla najlepszej aktorki (za film, który ukończyła przed Kleopatrą), zakryła twarz dłońmi, a następnie powoli podeszła do sceny. Dopiero wtedy było widać, jak bardzo jest krucha. Wyszeptała krótkie podziękowania, robiąc przerwy na głębokie, ciężkie oddechy. Na jej szyi, ledwo widoczna pod makijażem, była cienka pionowa blizna, gdzie chirurdzy rozcięli jej gardło. Produkcja Kleopatry została wznowiona w Rzymie później w tym samym roku, z Taylor nadal w roli tytułowej. Bez metycyliny aktorka prawdopodobnie by zmarła.
Naukowcy chcieli stworzyć antybiotyki odporne na ewolucję bakterii
Antybiotyk, który uratował życie Taylor, stanowił przełomowy moment w historii antybiotyków. Do tej pory istniał podział między syntetycznymi antybiotykami, takimi jak Prontosil czy izoniazyd, a naturalnymi antybiotykami wytwarzanymi przez bakterie lub grzyby, takimi jak penicylina.
Ale odkrycie metycyliny zbudowało most między tymi dwoma rodzajami specyfików. Zaczynając od struktury penicyliny jako swojego planu, chemicy zaprojektowali zupełnie nowy antybiotyk, tak samo skuteczny jak naturalna penicylina, ale unikający problemów oporności. Proces, który zastosowali, miał dawać nadzieję na dostarczenie nieograniczonej nowej amunicji przeciwko opornym bakteriom.
Penicylina okazała się zagadką, której chemicy nie potrafili rozwiązać
John Sheehan był amerykańskim chemikiem, pewnym siebie i zuchwałym człowiekiem, posiadającym bardzo wysokie mniemanie o własnych umiejętnościach. Jako chemik w firmie Merck w latach 40., gdy streptomycyna znajdowała się w najwcześniejszych fazach produkcji, poprosił o jej udostępnienie do leczenia swojej matki, która miała trudną infekcję bakteryjną. Powiedziano mu, że Merck ma problemy z oczyszczaniem tego leku, a u pacjentów występują reakcje alergiczne na jego zanieczyszczenia.
Przeglądając metody, które testowali jego koledzy, Sheehan przypomniał sobie stary niemiecki proces chemiczny służący do oczyszczania cukru. Wypróbował go w ciągu nocy na streptomycynie, po czym usłyszał, że właśnie oczyścił najwyższej jakości wersję antybiotyku. Z rozbawieniem zauważył, że wyeliminowanie problemu zajęło mu tylko jeden dzień. Penicylina okazała się znacznie większym wyzwaniem.
Podobnie jak wielu innych chemików Sheehan zakładał, że najlepszym sposobem na produkcję ogromnych ilości leku byłoby wytwarzanie go chemicznie przy użyciu ustalonych procedur z surowych składników, a nie poprzez hodowlę mikroorganizmów. Ale mimo ogromnych wojennych wysiłków angażujących ponad tysiąc chemików nie udało się. Pod koniec II wojny światowej kadzie fermentacyjne produkowały już wystarczającą ilość penicyliny w sposób naturalny, a próby otrzymania leku syntetycznie zostały w dużej mierze porzucone. Cokolwiek pędzlak robił wewnątrz swoich komórek, znajdowało się to daleko poza możliwościami chemii przemysłowej.
Pierścień beta-laktamowy. Struktura, która zmieniła historię medycyny
Chemicy zaproponowali ponad 90 różnych struktur penicyliny, zanim Dorothy Crowfoot Hodgkin z Uniwersytetu Oksfordzkiego uzyskała prawidłową strukturę na początku 1945 r. Zaczęła pracować nad tym wyzwaniem w „nieprzyzwoicie radosnym” nastroju, ale okazało się ono żmudnym i trudnym zajęciem, polegającym na bombardowaniu delikatnych kryształów penicyliny promieniami rentgenowskimi i analizowaniu wyników.
Struktura, którą w końcu określiła, wydawała się trudna do uwierzenia. Atomy były ułożone w zaskakujący pierścień cząsteczek, związanych w sposób przeczący intuicji wielu chemików. Aby potwierdzić swoją teorię, Hodgkin wynegocjowała dostęp do gigantycznej maszyny na karty perforowane — wczesnego komputera — w celu przeprowadzenia pracochłonnych obliczeń. Maszyna była zwykle używana przez rząd do śledzenia ładunków statków.
Współpracownicy Hodgkin napisali zestaw poleceń komputerowych do obliczeń i wysłali go do operatorów maszyny, ale gdy pierwsze wyniki wróciły, były niezrozumiałe. Według jednej z relacji operatorzy, niezainteresowani badaniami naukowymi, byli niedbali i nieostrożni przy wprowadzaniu poleceń. Po tym, jak naukowcy ponownie złożyli identyczne polecenia, ale opisali je tak, jakby dotyczyło to ładunku statku[ii], operatorzy maszyny zrealizowali je prawidłowo. Wyniki były jednoznaczne: budowa pierścienia była poprawna.
Czy można ulepszyć cud natury? Poszukiwania nowej generacji penicyliny
Struktura penicyliny została poznana, ale nie wszyscy byli z tego zadowoleni. Hodgkin wykonała z drutu i korka końcowy model penicyliny, ujawniający dziwny pierścień w jej sercu. Kiedy zabierała go, aby pokazać innemu oksfordzkiemu chemikowi, Ernst Chain ostrzegł ją: „Lepiej weź ze sobą pistolet”. Układ molekularny był tak nieoczekiwany, że podobno jeden chemik powiedział, że jeśli okaże się prawdziwy, to on porzuci chemię i zajmie się hodowlą grzybów. Ale był prawdziwy i stał się znany jako pierścień beta-laktamowy.
Pierścień był, według słów Sheehana, „diabolicznym połączeniem” wykraczającym poza arsenał ludzkich związków chemicznych. Teraz było jasne, dlaczego wszystkie próby syntezy penicyliny do tej pory zawodziły; pierścień beta-laktamowy był niczym artefakt z bardziej zaawansowanej technologicznie cywilizacji. Sheehan porównał próbę syntezy penicyliny do próby naprawy drogiego zegarka „kowadłem, młotkiem i obcęgami”. Ale wierzył, że chemia pewnego dnia będzie w stanie wykonać to pozornie niemożliwe zadanie. Kiedy przeniósł się z firmy Merck do MIT w 1948 r., aby zostać naukowcem akademickim, postanowił wykorzystać nowo zdobytą wolność i samemu się tym zająć.
Chemicy chcieli stworzyć antybiotyki, których bakterie nie będą mogły zniszczyć
Sheehan lubił pracować nad trudnym problemem, w którym miał niewielu konkurentów. Kiedy trafi się lepsza okazja, myślał, aby mieć takie zielone pastwiska całkowicie dla siebie? Podpisał umowę z amerykańską firmą farmaceutyczną Bristol, podobną do umowy Waksmana z firmą Merck: Sheehan miał działać jako konsultant, a w zamian Bristol miał finansować jego badania.
Synteza penicyliny wydawała się bezsensownym zadaniem, gdy produkcja kwitła dzięki naturalnej fermentacji, ale Sheehan rozumował, że jeśli mógłby wytworzyć penicylinę, mógłby też tworzyć jej warianty. Dlaczego naturalna penicylina, wytworzona w glebie przez grzyby, miałaby być apoteozą antybiotyków? Penicylina była cudem, ale wciąż była daleka od leku doskonałego. Gdyby chemicy opanowali jej strukturę, wtedy bogactwo natury można by ulepszyć: chemik mógłby poprawić wchłanianie penicyliny w organizmie, umożliwić jej przetrwanie w kwasie żołądkowym, aby można ją było połykać, zamiast wstrzykiwać, a może nawet uczynić ją potężniejszą.
Wraz z coraz częstszymi doniesieniami o gronkowcach opornych na penicylinę Sheehan spekulował również, że otaczając beta-laktamowe serce penicyliny tarczą z innych atomów, mógłby ochronić ją przed penicylinazą. Penicylinaza to nazwa nadana każdemu enzymowi wytwarzanemu przez niektóre bakterie, w tym gronkowce, który może rozbić cząsteczkę penicyliny, atakując jej pierścień beta-laktamowy. Takie enzymy były kluczowym mechanizmem oporności na penicylinę. Sheehan wierzył, że modyfikując antybiotyki w celu obrony przed penicylinazą, chemicy mogliby rozwiązać problem oporności.
Od laboratorium do nowej ery leków przeciwbakteryjnych
Po prawie dekadzie, w 1956 r. był w stanie opracować sposób syntezy pierścienia beta-laktamowego penicyliny, struktury chemicznej określanej skrótem 6-APA (kwas 6-aminopenicylanowy). Było to ogromne osiągnięcie. Kolejnym etapem było ustalenie, jak rozbudować tę podstrukturę, aby uzyskać całą penicylinę. W 1957 r. Sheehan ogłosił, że mu się udało.
W istocie najpierw wytworzył 6-APA, a następnie przeprowadził reakcje, które delikatnie dołączały inne części cząsteczki bez zakłócania jej niestabilnych wiązań. Udowodnił, że się da. Proces był niewiarygodnie drogi w porównaniu z fermentacją, ale możliwy. Sheehan mógł syntetycznie odtworzyć to, co Penicillium Fleminga osiągnęło w procesie ewolucji. Ale teraz nie był już sam na swoich zielonych pastwiskach. Brytyjska firma przypadkowo odkryła potencjał wytwarzania nowych form penicyliny.
