Rydapt

1 kaps. zawiera 25 mg midostauryny. Preparat zawiera etanol i hydroksystearynian makrogologlicerolu.

Nazwa Zawartość opakowania Substancja czynna Cena 100% Ost. modyfikacja
Rydapt 112 szt., kaps. miękkie

Midostaurin

2019-04-05

Działanie

Midostauryna hamuje liczne receptory o aktywności kinaz tyrozynowych, w tym FLT3 i kinazę KIT. Hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego oraz apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją zmutowanych receptorów FLT3 ITD lub TKD lub z nadmierną ekspresją receptorów typu dzikiego FLT3. Ponadto, midostauryna hamuje kilka innych receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych, takich jak PDGFR (receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu ) lub VEGFR2 (receptor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu 2), a także członków rodziny PKC (kinazy białkowej C). Hamuje sygnały mitogenne odpowiednich czynników wzrostu w komórkach, powodując zatrzymanie wzrostu. W skojarzeniu z chemioterapeutykami (cytarabiną, doksorubicyną, idarubicyną i daunorubicyną) powodowała synergistyczne zahamowanie wzrostu linii komórkowych AML z ekspresją FLT3-ITD. Midostauryna jest związkiem charakteryzującym się dobrym wchłanianiem i słabą rozpuszczalnością. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym nie jest znana. U ludzi midostauryna była szybko wchłaniana po podaniu doustnym, z Tmax radioaktywności całkowitej obserwowanym po 1-3 h od podania dawki. Dane in vitro wykazały, że midostauryna wiąże się z białkami osocza w ponad 98%. Jest metabolizowana przez CYP3A4, głównie w procesach utleniania. Mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji midostauryny i metabolitów CGP62221, CGP52421 w osoczu wynosi około 20,9; 32,3 i 471 h. Wydalana jest głównie z kałem (78% dawki).

Dawkowanie

Doustnie. Przed przyjęciem midostauryny, u pacjentów z AML należy potwierdzić występowanie mutacji FLT3 (wewnątrztandemowej duplikacji [ITD] lub mutacji w obrębie domeny kinazy tyrozynowej [TKD]) przy pomocy zwalidowanego testu. Produkt leczniczy należy przyjmować doustnie 2 razy na dobę w odstępach około 12- godzinnych z pokarmem. AML: 50 mg 2 razy na dobę od 8 do 21 dnia cyklu chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej, a następnie u pacjentów z całkowitą odpowiedzią codziennie jako monoterapia podtrzymująca do nawrotu choroby przez maksymalnie 12 cykli po 28 dni każdy. U pacjentów będących biorcami przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (SCT) leczenie produktem należy przerwać 48 h przed kondycjonującym schematem leczenia poprzedzającym SCT. Modyfikacje dawkowania w AML. Faza indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego: 1. Nacieki w płucach stopnia 3/4 - przerwać podawanie produktu przez pozostałą część cyklu. Wznowić w takiej samej dawce, gdy naciek zmniejszy się do stopnia ≤ 1. 2. Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4 - przerwać podawanie produktu do czasu złagodzenia do stopnia ≤ 2 działań toksycznych, a następnie wznowić podawanie. 3. Odstęp QTc >470 ms i ≤ 500 ms - zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę przez pozostałą część cyklu. Wznowić podawanie w dawce początkowej w następnym cyklu, jeśli odstęp QTc zmniejszy się do ≤ 470 ms na początku tego cyklu. W przeciwnym razie kontynuować podawanie w dawce 50 mg raz na dobę. 4. Odstęp QTc > 500 ms - wstrzymać lub przerwać podawanie produktu przez pozostałą część cyklu. Jeśli odstęp QTc zmniejszy się do ≤ 470 ms tuż przed rozpoczęciem kolejnego cyklu, wznowić podawanie w dawce początkowej. Jeśli odstęp QTc nie zmniejszy się do czasu rozpoczęcia kolejnego cyklu, nie podawać produktu podczas tego cyklu. Podawanie produktu można wstrzymać na tyle cykli, ile to konieczne do czasu poprawy wartości QTc. Tylko leczenie podtrzymujące. 1. Neutropenia stopnia 4 (ANC 9/l) - przerwać podawanie produktu do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg 2 razy na dobę. Jeśli neutropenia (ANC 9/l) utrzymuje się przez >2 tygodnie i istnieją podejrzenia, że ma ona związek z produktem, podawanie produktu należy zakończyć. 2. Utrzymujące się działania toksyczne stopnia 1/2 - utrzymujące się działania toksyczne o 1. lub 2. stopniu nasilenia, które pacjenci uznają za niemożliwe do zaakceptowania mogą spowodować przerwanie leczenia nawet na 28 dni. ASM, SM-AHN i MCL: 100 mg 2 razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Modyfikacje dawkowania w ASM, SM-AHN i MCL. 1. ANC 9/l przypisywane produktowi u pacjentów bez MCL lub ANC poniżej 0,5 x 109/l przypisywane produktowi u pacjentów z wyjściową wartością ANC wynoszącą 0,5-1,5 x 109/l - przerwać podawanie do czasu, gdy ANC wyniesie ≥ 1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg 2 razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2 razy na dobę. Podawanie należy zakończyć, jeśli mała liczba ANC utrzymuje się przez > 21 dni i istnieją podejrzenia, że ma to związek z produktem. 2. Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l przypisywana produktowi u pacjentów bez MCL lub liczba płytek krwi mniejsza niż 25 x 109/l przypisywana produktowi u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi wynoszącą 25-75 x 109/l - przerwać podawanie produktu do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie 50 x 109/l lub więcej, następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg 2 razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2 razy na dobę. Podawanie produktu należy zakończyć, jeśli mała liczba płytek krwi utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia, że ma to związek z produktem. 3. Stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl przypisywane produktowi u pacjentów bez MCL lub zagrażająca życiu niedokrwistość przypisywana produktowi u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym 8-10 g/dl - przerwać podawanie do czasu, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie 8 g/dl lub więcej, następnie wznowić w dawce 50 mg 2 razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2 razy na dobę. Podawanie produktu należy zakończyć, jeśli małe stężenie hemoglobiny utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia, że ma to związek z produktem. 4. Nudności i (lub) wymioty stopnia 3/4 pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwwymiotnej - przerwać podawanie produktu na 3 dni (6 dawek), następnie wznowić w dawce 50 mg 2 razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, stopniowo zwiększać dawkę do 100 mg 2 razy na dobę. 5. Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4 - przerwać podawanie produktu do czasu, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤ 2, następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg 2 razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2 razy na dobę. Podawanie należy zakończyć, jeśli działanie toksyczne nie zmniejszy się do stopnia ≤ 2 w ciągu 21 dni lub jeśli dojdzie do nawrotu ciężkiego działania toksycznego przy stosowaniu zmniejszonej dawki. Pominięcie dawki. Przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. W przypadku wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania schematu dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem midostauryny u pacjentów z AML w wieku 60-70 lat oraz brak jest doświadczenia ze stosowaniem u pacjentów z AML w wieku powyżej 70 lat. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat produkt powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, o odpowiednim stanie sprawności i bez istotnych chorób współistniejących. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Brak jest dostępnych danych od pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, z ciężkimi zaburzeniami wątroby, z ostrą białaczką promielocytową (nie zaleca się stosowania), od dzieci i młodzieży. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie należy ich otwierać, rozgryzać ani żuć.

Wskazania

Nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa (AML) z mutacją genu FLT3 u dorosłych pacjentów - w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną daunarubicyną i cytarabiną oraz konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny, oraz u pacjentów z całkowitą odpowiedzią, a następnie jako monoterapia podtrzymująca. Agresywna mastocytoza układowa (ASM), mastocytoza układowa z nowotworem układu krwiotwórczego (SM-AHN) lub białaczka mastocytarna (MCL) dorosłych pacjentów - w monoterapii.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, np. ryfampicyny, ziela dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny.

Środki ostrożności

Należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek, zwłaszcza na początku leczenia, z powodu ryzyka neutropenii. U pacjentów, u których wystąpi ciężka neutropenia o niewyjaśnionej etiologii, leczenie produktem należy przerwać do czasu, gdy ANC (bezwzględna liczba neutrofilów) wyniesie ≥1,0 x 109/l. Preparat należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi nawracająca lub przedłużająca się ciężka neutropenia, podejrzewana o związek z produktem. Przed rozpoczęciem podawania produktu w monoterapii należy opanować wszelkie czynne, ciężkie zakażenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, w tym wszelkich zakażeń związanych ze stosowaniem aparatury medycznej, a w przypadku rozpoznania zakażenia, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym w razie konieczności, odstawić produkt. Pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca byli wykluczeni z badań klinicznych. W badaniach z ASM, SM-AHN i MCL występowały zaburzenia czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca (CHF), w tym przypadki śmiertelne i przejściowe obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). U pacjentów z czynnikami ryzyka lek należy stosować z zachowaniem ostrożności, a pacjenci wymagają ścisłego monitorowania poprzez ocenę LVEF, jeśli wystąpią wskazania kliniczne (na początku leczenia i w czasie jego trwania). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QTc (np. spowodowanym jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych i (lub) zaburzeniami równowagi elektrolitowej). Należy rozważyć ocenę odstępu QT w badaniu EKG, jeśli lek jest przyjmowany jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych oraz odstawić produkt u pacjentów z objawami płucnymi wskazującymi na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc, o nasileniu ≥ stopnia 3. Należy zachować ostrożność rozważając podanie midostauryny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek i starannie ich monitorować w kierunku działań toksycznych. Wymaga się zachowania ostrożności, gdy midostauryna jest przepisywana jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak m.in. leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol), pewne leki antywirusowe (np. rytonawir), antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna) i nefazodon, ponieważ mogą one zwiększać stężenie midostauryny w osoczu, zwłaszcza w przypadku (ponownego) rozpoczynania leczenia midostauryną. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych nieposiadających silnego działania hamującego na CYP3A4. W sytuacji braku zadowalającej alternatywy terapeutycznej należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych midostauryny. Lek zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodować dyskomfort żołądkowy i biegunkę. Dawka 100 mg produktu zawiera około 14 % obj. bezwodnego etanolu, co odpowiada 333 mg alkoholu, który może być szkodliwy u pacjentów z problemem alkoholowym, padaczką lub chorobami wątroby, bądź podczas ciąży lub karmienia piersią.

Niepożądane działanie

AML. Bardzo często: zakażenie związane z zastosowaniem aparatury medycznej, gorączka neutropeniczna, wybroczyny, limfopenia, reakcje nadwrażliwości, bezsenność, ból głowy, hipotensja, krwawienie z nosa, ból krtani, duszność, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, ból w górnej części ciała, guzki krwawnicze, złuszczające zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, ból pleców, ból stawów, gorączka, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie ANC, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, hipokaliemia, hiperglikemia, hipernatremia, wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego. Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, hiperurykemia, omdlenie, drżenie, obrzęk powiek, częstoskurcz zatokowy, nadciśnienie, wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy, zapalenie nosogardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej, dyskomfort w obrębie odbytnicy i odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość skóry, zapalenie rogówki, ból kości, ból kończyny, ból szyi, zakrzepica związana z obecnością cewnika, hiperkalcemia, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: posocznica neutropeniczna. ASM, SM-AHN i MCL. Bardzo często: zakażnie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, ból i zawroty głowy, duszność, kaszel, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, hiperglikemia (nie na czczo), zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, zmniejszenie ANC, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności amylazy. Często: zapalenie płuc, posocznica, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, róża, półpasiec, gorączka neutropeniczna, reakcje nadwrażliwości, zaburzenia uwagi, drżenie, układowe zawroty głowy, hipotensja, krwiak, ból części ustnej gardła, niestrawność, krwotok żołądkowo-jelitowy, osłabienie, dreszcze, obrzęk, zwiększenie masy ciała, stłuczenie, upadki. Niezbyt często: wstrząs anafilaktyczny.

Ciąża i laktacja

Badania na zwierzętach wykazują szkodliwy wpływ midostauryny na rozwijający się płód. Aktywnym seksualnie kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji (w tym dodatkowo metod barierowych) podczas przyjmowania produktu i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Brak jest odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet ciężarnych. Produkt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy midostauryna lub jej czynne metabolity przenikają do mleka kobiecego (przenikają do mleka karmiących szczurów). Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Uwagi

U pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy i układowych zawrotów głowy, co należy wziąć pod uwagę oceniając zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje

Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez enzymy CYP3A4. Stosowanie jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, ryfampicyną, enzalutamidem, fenytoiną, zielem dziurawca) jest przeciwwskazane - zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna, nefazodon) mogą zwiększać stężenie midostauryny we krwi – należy unikać takiego połączenia. Według danych in vitro midostauryna i (lub) jej metabolity mogą hamować enzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A4/5. Według danych z badań in vitro midostauryna i (lub) jej metabolity mają potencjał, by indukować enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Midostauryna hamowała OATP1B1, BCRP i glikoproteinę P (P-gp) w warunkach in vitro. Produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami CYP1A2 (np. tyzanidyna), CYP2D6 (np. kodeina), CYP2C8 (np. paklitaksel), CYP2C9 (np. warfaryna), CYP2C19 (np. omeprazol), CYP2E1 (np. chlorzoksazon), CYP3A4/5 (np. takrolimus), CYP2B6 (np. efawirenz), P-gp (np. paklitaksel), BCRP (np. atorwastatyna) lub OATP1B1 (np. digoksyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas jednoczesnego podawania z midostauryną i mogą wymagać dostosowania dawki dla utrzymania optymalnej ekspozycji. Obecnie nie wiadomo, czy midostauryna może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. U osób zdrowych wchłanianie midostauryny (AUC) zwiększyło się przeciętnie o 22%, gdy produkt był podawany jednocześnie ze standardowym posiłkiem oraz przeciętnie o 59%, gdy był on podawany z posiłkiem bogatotłuszczowym – zaleca się podawanie leku z pokarmem.

Preparat zawiera substancję: Midostaurin

Lek refundowany: NIE
Informacje o lekach dostarcza:

"Właściciel portalu Poradnikzdrowie.pl nie jest właścicielem Bazy Leków. Dostawca bazy leków oświadcza i informuje, że dokłada wszelkich starań, aby wszystkie opisy leków były zgodne z obowiązującym stanem wiedzy, a także oświadcza jednocześnie, że podstawowe znaczenie prawne ma zawsze ulotka dołączona do konkretnego leku, zatwierdzona przez Ministerstwo Zdrowia."