Rezolsta

1 tabl. powl. zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu.

Nazwa Zawartość opakowania Substancja czynna Cena 100% Ost. modyfikacja
Rezolsta 30 szt., tabl. powl.

Darunavir,

Cobicistat

2019-04-05

Działanie

Preparat złożony zawierający stałą dawkę leku przeciwretrowirusowego darunawiru i wzmacniacza farmakokinetycznego kobicystatu. Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1. Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A. W badaniu biodostępności u zdrowych osób wykazano porównywalną ekspozycję na darunawir pomiędzy preparatem a schematem leczenia darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i po posiłkach. Cmax darunawiru w osoczu w obecności kobicystatu jest z reguły osiągane w ciągu 3-4,5 h. Darunawir w ok. 95% wiąże się z białkami osocza. Kobicystat wiąże się z białkami osocza w 97 do 98%. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. W znacznym stopniu metabolizowany jest w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w kale i w moczu wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. T0,5 w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 h przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu preparatu wynosi ok. 3-4 h.

Dawkowanie

Doustnie. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: 1 tabl. raz na dobę. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: 1 tabl. raz na dobę może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi 6/l. U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania preparatu. Pominięcie dawki. Gdy od pominięcia dawki preparatu upłynęło nie więcej niż 12 h, należy przyjąć dawkę tak szybko, jak to możliwe. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 h od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki preparatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny. W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki preparatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów. Dodatkowe informacje - patrz ChPL kobicystatu. Sposób podania: Tabletki połykać w całości, w ciągu 30 min od ukończenia posiłku.

Wskazania

Leczenie zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), wraz z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, u pacjentów dorosłych (w wieku co najmniej 18 lat). Wytycznych do zastosowania leku powinny dostarczyć wyniki badań genotypu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na składniki preparatu. Ciężkie zaburzenia wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z: karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfamipicyną, lopinawirem z rytonawirem, dziurawcem zwyczajnym (ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego). Skojarzone stosowanie z: alfuzosyną, amiodaronem, beprydylem, dronedaronem, chinidyną, ranolazyną, astemizolem, terfenadyną, kolchicyną (gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby), ryfampicyną, pochodnymi alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina), cyzaprydem, lurazydonem, pimozydem, kwetiapiną, sertindolem, elbaswirem z grazoprewirem, triazolamem, midazolamem podawanym doustnie, syldenafilem (gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafilem, symwastatyną, lowastatyną i lomitapidem, tikagrelorem (ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych).

Środki ostrożności

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Nie należy stosować preparatu u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi 6/l. Nie badano w tej populacji innych niż ≥ 2 NRTI skojarzeń z optymalnym podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. Należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z ChPL tych preparatów. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) należy niezwłocznie rozważyć przerwanie leczenia preparatem. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; nie stosować w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków wymagających dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. U pacjentów z hemofilią może dojść do nasilenia krwawień. Ze względu na odnotowane przypadki martwicy kości, pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy stanu zapalnego u pacjentów. U osób zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii); obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Ostrożnie stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku od 3 do 17 lat. Brak dostępnych danych. Nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo.

Niepożądane działanie

Bardzo często: ból głowy, biegunka, nudności, wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry). Często: nadwrażliwość, jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, nietypowe sny, wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, obrzęk, świąd, pokrzywka, ból mięśni, zmęczenie. Niezbyt często: zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, martwica kości, ginekomastia, astenia. Rzadko: reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi, zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa. W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy. Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu w efekcie hamującego działania kobicystatu zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl.

Ciąża i laktacja

Nie należy rozpoczynać terapii preparatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania preparatu. Płodność. Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu na rozród i płodność ludzi.

Uwagi

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności zapobiegających zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Podczas leczenia preparatem mogą wystąpić zawroty głowy. Należy mieć to na uwadze oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Interakcje

Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny-P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie kobicystatu z produktami leczniczymi, które są substratami tych transporterów może powodować zwiększenie stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1). Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane. Nie wolno zatem stosować preparatu w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny); patrz Przeciwwskazania. Preparatu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub kobicystat ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tyg. leczenia preparatem, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. Szczegółowe zalecenia. W przypadku skojarzonego podawania z dydanozyną, podaje się ją na pusty żołądek 1-2 h przed zastosowaniem preparatu (przyjmowanego z posiłkiem). Jeśli preparat podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki (preparat może zwiększać stężenie tenofowiru w osoczu). Podczas jednoczesnego stosowania z preparatem zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania z efawirenzem, etrawiryną, newirapiną (ryzyko zmniejszenia stężenia preparatu w osoczu). Preparat może zwiększać stężenie antagonisty CCR5 marawiroku – dawka stosowanego w skojarzeniu z preparatem powinna wynosić 150 mg 2 razy na dobę. Jednoczesne stosowanie z alfentanylem może wymagać zmniejszenia jego dawki i monitorowania ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne leków przeciwarytmicznych, takich jak dyzopyramid, flekainind, lidokaina, meksyletyna, propafenon, gdy są podawane w skojarzeniu z preparatem. Zakłada się, że lek będzie zwiększał stężenie digoksyny. W początkowym okresie leczenia należy podawać digoksynę w możliwie małej dawce, następnie ostrożnie zwiększać dawkowanie monitorując stan pacjenta. Klarytromycyna oraz preparat mogą zwiększać nawzajem swoje stężenia w osoczu – należy zachować ostrożność. Preparat może zwiększać stężenie leków przeciwzakrzepowych/inhibitorów agregacji płytek: nie zaleca się stosowania z apiksabanem, eteksylatem dabigatranu, rywaroksabanem; przeciwswskazane jest stosowanie z tikagrelorem; podczas stosowania z warfaryną zaleca się monitorowanie INR. Preparat może zwiększać stężenie: metforminy, klonazepamu, leków przeciwdepresyjnych (paroksetyna, sertralina, imipramina) – zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania tych leków; kolchicyny (zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, u pacjentów z zaburzeniami jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane); leków przeciwnowotworowych jak dasatynib, nilotynib, winblastyna, winkrystyna (nasilenie działań niepożądanych – należy zachować ostrożność), ewrolimusa – nie zaleca się stosowania; leków przeciwpsychotycznych jak perfenazyna, rysperydon, tiorydazyna – zaleca się obserwację kliniczną i ewentualnie zmniejszenie dawek; antagonistów receptorów β-adrenergicznych jak karwedilol, metoprolol, timolol oraz antagonistów kanałów wapniowych jak amlodypina, dilitiazem, werapamil - zaleca się obserwację kliniczną i ewentualnie zmniejszenie dawek; kortykosteroidów jak budezonid, prednizon – nie zaleca się jednoczesnego stosowania chyba, że korzyści przewyższają ryzyko, należy obserwować pacjentów w celu wykrycia działań ogólnoustrojowych, rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego; inhibitorów reduktazy jak atorwastatyna, prawastatyna – zwiększone ryzyko miopatii, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa; leków immunosupresyjnych jak cyklosporyna, takrolimus – konieczność monitorowania terapeutycznego tych leków; salmeterolu – nie zaleca się stosowania ze wzgl. na ryzyko sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych; narkotycznych leków przeciwbólowych jak nalokson, metedon, fentanyl, tramadol – zaleca się obserwację kliniczną; inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji– należy zachować ostrożność, pojedyncza dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg na 48 h, wardenafilu 2,5 mg na 72 h, a tadalafilu 10 mg na 72 h; leków sedatywnych/nasennych jak diazepam – zaleca się obserwację kliniczną i ewentualne zmniejszenie dawki, stosowanie z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji, należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę. Leki przeciwgrzybicze i preparat mogą zwiększać nawzajem swoje stężenia w osoczu – zaleca się ostrożność i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg. Nie należy stosować jednocześnie z worykonazolem, chyba że jego zastosowanie uzasadnia ocena stosunku korzyści do ryzyka. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z lekami przeciwgruźliczymi ryfabutyną, ryfapentyną, które mogą zmniejszać stężenie preparatu w osoczu. Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu. Inhibitory proteazy NS3-4A jak beceprewir, symeprewir podawane z preparatem mogą zmniejszać nawzajem swoje stężenia – nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razem z preparatem stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen. Pacjentki stosujące estrogen w ramach HTZ należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. Podczas skojarzonego stosowania drospirenonem, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.

Preparat zawiera substancję: Darunavir, Cobicistat

Lek refundowany: NIE
Informacje o lekach dostarcza:

"Właściciel portalu Poradnikzdrowie.pl nie jest właścicielem Bazy Leków. Dostawca bazy leków oświadcza i informuje, że dokłada wszelkich starań, aby wszystkie opisy leków były zgodne z obowiązującym stanem wiedzy, a także oświadcza jednocześnie, że podstawowe znaczenie prawne ma zawsze ulotka dołączona do konkretnego leku, zatwierdzona przez Ministerstwo Zdrowia."