Kadcyla

1 fiolka zawiera 100 mg (160 mg) proszku do sporządzenia 5 ml (8 ml) koncentratu roztworu trastuzumabu emtanzyny o stężeniu 20 mg/ml do infuzji po rozpuszczeniu.

Nazwa Zawartość opakowania Substancja czynna Cena 100% Ost. modyfikacja
Kadcyla 1 fiolka, proszek do sporz. konc. roztw. do inf.

Trastuzumab emtansine

2019-04-05

Działanie

Lek przeciwnowotworowy. Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciała z lekiem, który zawiera trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2 IgG1, związane kowalencyjnie z DM1 (pochodna majtanzyny, inhibitor mikrotubul) poprzez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Emtanzyna jest kompleksem MCC-DM1. Sprzężenie DM1 z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leków cytotoksycznych przeciw komórkom nowotworowym wykazującym nadmierną ekspresję HER2, a tym samym zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych. Po połączeniu z HER2, trastuzumab emtanzyna ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej, powodując uwolnienie katabolitów zawierających DM1 (przede wszystkim lizynę-MCC-DM1). Mechanizm działania trastuzumabu emtanzyny wynika z aktywności trastuzumabu i DM1. Trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, łączy się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora, a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Ponadto hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K) i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi wykazujących nadmierną ekspresję HER2. DM1 łączy się z tubuliną. Hamując polimeryzację tubuliny zarówno DM1, jak i trastuzumab emtanzyna, powodują zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek na drodze apoptozy. Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym. Trastuzumab emtanzyna ulega dekoniugacji, a następnie jest katabolizowany na zasadzie proteolizy w lizosomach komórek. DM1 jest metabolizowany przede wszystkim przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. T0,5 trastuzumabu wynosi ok. 4 dni. Nie obserwowano kumulacji trastuzumabu emtanzyny po wielokrotnym podaniu wlewów dożylnych w odstępie 3-tygodniowym. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu emtanzyny.

Dawkowanie

Dożylnie. Preparat powinien być przepisywany przez lekarza i podawany pod nadzorem personelu medycznego, który ma doświadczenie w leczeniu chorych na nowotwory. Pacjenci otrzymujący trastuzumab emtanzynę powinni mieć HER2-dodatniego raka - wynik 3 + w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥2 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH). Badania należy wykonać za pomocą testów do diagnostyki in vitro (IVD) z oznaczeniem CE. W przypadku niedostępności testu CE IVD badanie należy wykonać za pomocą innego zwalidowanego testu. W celu uniknięcia błędów medycznych ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym lekiem jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna) a nie Herceptin (trastuzumab). Zalecaną dawką jest 3,6 mg/kg mc. podawaną w formie wlewu dożylnego co 3 tyg. (cykl 21-dniowy). Pacjenci powinni być leczeni do czasu progresji nowotworu lub osiągnięcia nieakceptowalnej toksyczności. Dawkę początkową należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. Należy ściśle monitorować miejsce wkłucia ze względu na możliwość podskórnego przenikania leku podczas podawania. Jeśli wcześniejszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne dawki można podawać w 30-minutowych wlewach. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z infuzją. W przypadku zagrażających życiu reakcji na wlew należy zakończyć terapię trastuzumabem emtanzyną. Leki stosowane w przypadku alergicznych/anafilaktycznych reakcji na wlew, a także sprzęt ratowniczy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. W przypadku pominięcia planowanej dawki, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do następnego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3-tygodniowego odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Postępowanie w przypadku objawowych działań niepożądanych może wiązać się z okresowym przerwaniem terapii, zmniejszeniem dawki lub zakończeniem leczenia. Schemat redukcji dawki (dawka początkowa 3,6 mg/kg mc.): pierwsze zmniejszenie dawki 3 mg/kg mc.; drugie zmniejszenie dawki 2,4 mg/kg mc.; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki należy przerwać leczenie. Zasady modyfikacji dawki przy zwiększonej aktywności AspAT i AlAT: stopień 2. (>2,5 do ≤5 x GGN) – nie ma potrzeby modyfikowania dawki; stopień 3. (>5 do ≤20 x GGN) - stosować preparat, jeśli AspAT/AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 2. (>2,5 do 20 x GGN) – zakończyć leczenie. Zasady modyfikacji dawki w przypadku hiperbilirubinemii: stopień 2. (>1,5 do ≤3 x GGN) - stosować preparat, kiedy stężenie bilirubiny zmniejszy się do stopnia ≤1. (> GGN do 1,5 x GGN), nie ma potrzeby modyfikowania dawki; stopień 3. (>3 do ≤10 x GGN) - stosować preparat, jeśli stężenie bilirubiny zmniejszy się do stopnia ≤ 1.(>GGN do 1,5 x GGN), a następnie zredukować dawkę (patrz schemat redukcji dawki); stopień 4. (>10 x GGN) – zakończyć leczenie. Zasady modyfikacji dawki w przypadku trombocytopenii: stopień 3. (stężenie płytek 25 000 do 3) - stosować preparat, kiedy stężenie płytek krwi osiągnie stopień ≤1. (np. ≥75 000/mm3); nie ma potrzeby modyfikowania dawki; stopień 4. (stężenie płytek 3) - stosować preparat, kiedy stężenie płytek krwi osiągnie stopień ≤1. (np. ≥75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę (patrz schemat redukcji dawki). Zasady modyfikacji dawki u pacjentów z dysfunkcją komory serca: LVEF 45% - kontynuować terapię; LVEF 40% do ≤45% z jednoczesnym zmniejszeniem frakcji wyrzutowej o - nie stosować preparatu; LVEF ocenić ponownie w ciągu 3 tyg., jeśli wartość LVEF jest nadal mniejsza o ≥10 punktów procentowych od wartości wyjściowej, należy zakończyć terapię; objawowa CHF – zakończyć leczenie. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż w tej populacji nie stwierdza się rozsianego raka piersi(MBC). Szczególne grupy pacjentów. Terapię należy czasowo przerwać u chorych, u których stwierdzono neuropatię obwodową w stopniu 3. lub 4., aż do momentu uzyskania stopnia ≤2.; w przypadku wznowienia terapii można rozważyć redukcję dawki zgodnie z postępowaniem przedstawionym w schemacie redukcji dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat; nie ma wystarczających danych, pozwalających na określenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii u pacjentów w wieku ≥75 lat. Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek; nie można określić potencjalnej konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego należy dokładnie monitorować tych chorych. Nie jets wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Trastuzumab emtanzyna nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby; należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaną hepatotoksyczność zaobserwowaną w trakcie leczenia. Sposób podania. Preparat powinien zostać rozpuszczony i rozcieńczony przez personel medyczny i podany w formie wlewu dożylnego. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu lub w bolusie.

Wskazania

Monoterapia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, poddanych wcześniej terapii trastuzumabem i taksanem, w połączeniu lub oddzielnie. Pacjenci po wcześniejszym leczeniu z powodu miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej postaci choroby lub pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub przed upływem 6 mies. od zakończenia leczenia uzupełniającego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub pozostałe składniki preparatu.

Środki ostrożności

W badaniach klinicznych z użyciem trastuzumabu emtanzyny obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym zapalenie płuc; niektóre z nich prowadziły do ostrej niewydolności oddechowej lub zakończyły się zgonem. Zaleca się zakończenie leczenia preparatem u pacjentów, u których rozpoznano ILD lub zapalenie płuc. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi może występować zwiększone ryzyko powikłań płucnych. Podczas leczenia preparatem obserwowano hepatotoksyczność oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych, w tym guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) wątroby oraz przypadki zgonów z powodu polekowego uszkodzenia wątroby; wpływ mogły mieć również choroby współistniejące i (lub) jednocześnie stosowane leki o znanym potencjale hepatotoksycznym. Czynność wątroby należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem kolejnych dawek. Pacjenci z wyjściowo zwiększoną aktywnością AlAT (np. związaną z przerzutami do wątroby) są predysponowani do rozwoju niewydolności wątroby i mają większe ryzyko wystąpienia toksyczności wątrobowej w stopniu 3-5 lub podwyższenia stężeń w badaniach laboratoryjnych wątroby. Przypadki NRH rozpoznano, pobierając biopsje wątroby. Wystąpienie NRH należy wziąć pod uwagę u wszystkich chorych z klinicznymi objawami nadciśnienia wrotnego i (lub) obrazem podobnym do marskości wątroby widocznym w tomografii komputerowej wątroby, ale z prawidłową aktywnością aminotransferaz i bez innych cech marskości wątroby. W przypadku rozpoznania NRH należy przerwać terapię preparatem. Preparatu nie badano u pacjentów z aktywnością aminotransferaz w surowicy >2,5 x GGN (górna granica normy) lub stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku aktywności aminotransferaz w surowicy >3 x GGN oraz jednocześnie stężenia bilirubiny całkowitej >2 x GGN należy zakończyć terapię preparatem. Należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podczas leczenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dysfunkcji lewej komory. U chorych leczonych trastuzumabem emtanzyną obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) 50 lat), wyjściowo mała wartość LVEF (25 kg/m2). Należy wykonywać standardowe badania oceniające czynność serca (echokardiogram lub wielobramkową angiografię radioizotopową) przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (np. co 3 miesiące). W większości badań klinicznych wyjściowa wartość LVEF pacjentów wynosiła ≥50%. Z udziału w badaniach wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. W przypadku wystąpienia zaburzeń lewej komory serca należy odroczyć podanie kolejnej dawki lub zakończyć terapię. Nie badano wpływu terapii trastuzumabem emtanzyną u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem; nie zaleca się terapii tym lekiem w tej grupie pacjentów. Terapię należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem, aż do ustąpienia objawów. Ponowne włączenie terapii należy rozważyć na podstawie klinicznej oceny stopnia nasilenia reakcji. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją zagrażających życiu. Nie badano wpływu terapii trastuzumabem emtanzyną u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu nadwrażliwości; nie zaleca się stosowania trastuzumabu emtanzyny u tych chorych. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nadwrażliwości/reakcji alergicznych, których objawy mogą być takie same jak w przypadku reakcji związanej z wlewem; obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne. Jeśli wystąpi nadwrażliwość (z nasileniem reakcji podczas kolejnych wlewów), należy zakończyć leczenie trastuzumabem emtanzyną. Ze względu na ryzyko wystąpienia zdarzeń krwotocznych (w tym krwotoku w obrębie OUN, układu oddechowego i przewodu pokarmowego) należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi przed podaniem każdej dawki trastuzumabu emtanzyny. Pacjenci z małopłytkowością (≤100 000/mm3) oraz pacjenci stosujący leczenie przeciwkrzepliwe (np. warfarynę, heparynę, heparyny drobnocząsteczkowe) powinni być ściśle monitorowani podczas terapii trastuzumabem emtanzyną. Nie badano trastuzumabu emtanzyny u pacjentów z liczbą płytek krwi ≤100 000/mm3 przed rozpoczęciem terapii. W przypadku nasilenia małopłytkowości do stopnia 3. lub większego (3) nie należy stosować preparatu do momentu zmniejszenia toksyczności do stopnia 1. (≥75 000/mm3). W badaniach klinicznych z użyciem trastuzumabu emtanzyny wystąpiły przypadki neuropatii obwodowej, głównie czuciowej, w 1. stopniu nasilenia toksyczności. Pacjentów z neuropatią obwodową w stopniu ≥3 wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Stosowanie leku u chorych z neuropatią obwodową w stopniu 3. lub 4. należy okresowo przerwać do uzyskania zmniejszenia nasilenia tego powikłania do stopnia ≤2. Chorych należy regularnie monitorować w celu wykrycia objawów neurotoksyczności. W celu poprawy identyfikowalności biologicznych preparatów, nazwa handlowa podawanego leku powinna być czytelnie wpisana (lub określona) w dokumentacji pacjenta. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, gdyż w tej populacji nie stwierdza się rozsianego raka piersi. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu lub w bolusie.

Niepożądane działanie

Bardzo często: zakażenie układu moczowego, małopłytkowość, niedokrwistość, hipokaliemia, bezsenność, neuropatia obwodowa, ból głowy, krwawienia, krwawienie z nosa, kaszel, duszność, zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, bóle mięśni, zmęczenie, gorączka, osłabienie, dreszcze, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: neutropenia, leukopenia, nadwrażliwość, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia pamięci, zespół suchego oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, zwiększone łzawienie, dysfunkcja lewej komory, nadciśnienie tętnicze, niestrawność, krwawienie z dziąseł, świąd skóry, łysienie, choroby paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, pokrzywka, obrzęki obwodowe, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, reakcje związane z wlewem (zaczerwienienie skóry, dreszcze, gorączka, duszność, niskie ciśnienie tętnicze, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia). Niezbyt często: zapalenie płuc (ILD), hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, guzowaty przerost regeneracyjny, nadciśnienie wrotne, wynaczynienie w miejscu iniekcji (rumień, tkliwość, podrażnienie skóry, ból lub obrzęk). Ponadto obserwowano hiperbilirubinemię. W badaniach klinicznych podczas terapii trastuzumabem emtanzyną występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1–4), które było na ogół przemijające. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było najczęściej przemijające, osiągając największe nasilenie w 8 dobie po podaniu leku. Następnie obserwowano zmniejszenie toksyczności do stopnia 1. lub jej ustąpienie przed następnym cyklem. Stwierdzono również efekt kumulacyjny (odsetek pacjentów ze zwiększeniem AlAT/AspAT w stopniu 1-2 zwiększał się wraz z kolejnymi cyklami). U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz w większości przypadków w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki trastuzumabu emtanzyny następowało zmniejszenie toksyczności do 1. stopnia nasilenia lub powrót do wartości prawidłowych. Dysfunkcję lewej komory stwierdzono u 2,2% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych. W większości przypadków zmniejszenie LVEF było bezobjawowe w stopniu 1. lub 2. Toksyczność w stopniu 3. lub 4. obserwowano u 0,4% pacjentów, zazwyczaj w początkowych cyklach leczenia (1–2). Ciężkie przypadki zdarzeń krwotocznych (w stopniu ≥3.) stwierdzono u 2,2% wszystkich pacjentów. Małopłytkowość wystąpiła u 24,9% pacjentów w badaniach klinicznych i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii. W badaniach klinicznych częstość oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Część chorych, u których wystąpiły te powikłania, była poddana również terapii przeciwzakrzepowej. Stwierdzono przypadki krwawień zakończone zgonem oraz ciężkie przypadki powikłań krwotocznych, w tym krwawień do OUN U 5,3% pacjentów stwierdzono pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciw trastuzumabowi emtanzynie.

Ciąża i laktacja

Nie zaleca się stosowania trastuzumabu emtanzyny u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii trastuzumabem emtanzyną, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół. Trastuzumab może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. U dzieci kobiet ciężarnych poddanych terapii preparatem stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. DM1, cytotoksyczny składnik trastuzumabu emtanzyny, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne. Kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem emtanzyną. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii preparatem oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki trastuzumabu emtanzyny. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Uwagi

Pacjenci, u których występują reakcje związane z wlewem nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów. Informacja przygotowana na podst. ChPL z dn. 13.07.2017 r. Aktualna ChPL dostępna na stronie www.roche.pl.

Interakcje

Wyniki badań dotyczących metabolizmu, przeprowadzone w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wskazują, że DM1 jest metabolizowany przede wszystkim przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), ponieważ może to zwiększać stężenie DM1 i toksyczność. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego preparatu, który nie hamuje lub hamuje w bardzo małym stopniu CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, o ile to możliwe, należy rozważyć opóźnienie podania trastuzumabu emtanzyny, aż do momentu usunięcia inhibitorów CYP3A4 z krążenia (około 3 czasy półtrwania inhibitorów). Natomiast jeżeli jednocześnie stosuje się silny inhibitor CYP3A4, a terapii trastuzumabem emtanzyną nie można opóźnić, w takich przypadkach należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych.

Preparat zawiera substancję: Trastuzumab emtansine

Lek refundowany: NIE
Informacje o lekach dostarcza:

"Właściciel portalu Poradnikzdrowie.pl nie jest właścicielem Bazy Leków. Dostawca bazy leków oświadcza i informuje, że dokłada wszelkich starań, aby wszystkie opisy leków były zgodne z obowiązującym stanem wiedzy, a także oświadcza jednocześnie, że podstawowe znaczenie prawne ma zawsze ulotka dołączona do konkretnego leku, zatwierdzona przez Ministerstwo Zdrowia."