W ciągu pierwszych trzech dni od wystąpienia gorączki pojawia się na skórze charakterystyczna wysypka, początkowo ma charakter plam, które potem zmieniają się w pęcherze o średnicy 2-10 mm.
Pęcherze są wypełnione w białawym płynem, który przypomina ropę.
Te zmiany skórne są bolesne – widoczne są na twarzy, dłoniach i podeszwie stóp. Zdarza się, że mogą się one rozprzestrzenić na błony śluzowe jamy ustnej oraz wewnątrz oczu.
Wysypka małpiej ospy ma tendencje do swędzenia podczas gojenia. Jak wyjaśnił ekspert dr Rosamund Lewie z WHO, cytowany przez serwis BBC, z czasem te krostki zaczynają wysychać i tworzą strupy, które w końcowej fazie odpadają.